2006年09月
2006年09月29日
悪性症候群
�機コ鞠�
悪性症候群は、向精神薬治療中の重篤な副作用として1956年に報告された。1950年代初期にchlorpromazineが臨床応用され、1950年代後半に悪性症候群に類似した疾患が報告されはじめ、抗精神病薬との因果関係が問題とされてきた。1960年 Delayにより、悪性症候群として最初に報告され、本邦では1974年において、大塚らにより初めて報告された。
抗精神病薬投与患者の0.02~3.23%(Caroff 0.5%,CohenやPopeらは1.4%と報告)に生じるとされている。わが国では1666症例の報告されている（ただし、1989年の厚生省悪性症候群研究班調査結果のみ。抗精神病薬投与者間での割合は約1%と考えられている）。
主要症状は、原因不明の高熱，発汗，頻脈，唾液分泌過多症，血圧の変動などの自律神経症状，筋強剛，無動無言，振戦などの錐体外路症状，嚥下困難，失声，意識障害である。検査では、白血球増多，高クレアチンキナーゼ血症，血清鉄低下，ミオグロビン尿などをきたす。致死率は、20％前後である。精神分裂症，躁うつ病などの治療で用いられる向精神薬（ハロペリドール，クロルプロマジンなど），抗てんかん薬，あるいは抗パーキンソン病薬などの中断でも起こる。
�供ド詑�
いくつかの仮説があるが、病態生理全てを説明できるモデルは確立されていないといわれている。
1)ドパミン受容体の遮断
悪性症候群の原因である抗精神病薬は中枢ドパミン受容体遮断薬であること、パーキンソン病患者でL-dopa治療の中断が原因となって本症状が発症することから、中枢ドパミン受容体遮断作用が関与していると考えられる。黒質線状体系・中脳皮質系のドパミン神経の障害により筋強剛、意識変化、自律神経障害が、視索前野・視床下部（熱放散機構）のドパミン神経の障害により高熱がおこると考えられる。
2)ドパミン・セロトニン不均衡仮説
ドパミン受容体遮断作用が弱い抗うつ薬が発症の原因となっていることから、ドパミン受容体とともに中枢セロトニン代謝亢進が関与するということが考えられる。中枢においてドパミンは体温下降に、セロトニンは上昇に関係することから、悪性症候群の高熱症状を説明しようとした説である。抗うつ薬によるセロトニン再取り込み阻害作用によるセロトニン系自身の直接作用により、体温上昇が刺激されたと考えられる。
3)細胞内カルシウム異常仮説
ダントロレンの中枢作用の研究から、細胞内カルシウム調節異常が存在し、その結果としてセロトニン神経やノルアドレナリン神経機能が亢進したと考えられる。
4)GABA欠乏説
GABAはアセチルコリンとともに黒質線状体ニューロン系のドパミンニューロンの制御をするので、相対的なGABAの欠乏により引き起こされると考えられる。悪性症候群の治療にベンゾジアゼピン系のジアゼパムが有効であった例から推測された。
�掘タ巴�
発症発現までの時間は、90％以上の患者で原因薬物の投与開始あるいは中断後から1ヶ月以内で、発症時期から突発型（2日以内、19．7％）、早発型（2日以降2週間まで、45．3％）、遅発型（2週間以降、22．7％）に分けられる。
悪性症候群は多くの場合、何らかの前駆症状をもって始まる。最も特徴的な症状として、
�＿鯒�剤に反応しない持続性の発熱（38℃前後の熱が12時間以上続き、徐々に上昇し、時には40℃をこえる）
��筋強剛・振戦、無動（表情に変化がなくなる）などの錐体外路症状
�Ｈ�汗・頻脈などの自律神経症状
�ぜ蠅砲�えないほどの興奮などの意識障害
があげられる。経過としては発熱の後に筋強剛が現れる。よってそれに由来するミオグロビン尿などの検査値の異常は少し遅れて出現することになる。
以下の表に主要症候の出現データを示す。
MNSの主要症候（厚生省国立病院共同研究より）
1) 体温(38.1℃以上）87%
2) 意識障害
昏迷
軽度以上のもの 29%
3) 錐体外路症状 60%
筋強剛 94%
無動無言 90%
振戦 76%
ミオクローヌス 15%
ジストニア 15%
4) 自律神経症状
発汗 91%
唾液分泌過多 60%
閉尿 57%
頻脈 88%
血圧の変動 61%
悪性症候群の診断基準としては、DSM IVの基準、Caroffらの診断基準、Popeらの診断基準などがある。診断基準はそのほとんどが臨床症状であり、除外診断的である。抗精神病薬や抗うつ薬の投与歴、あるいは抗パーキンソン病薬やbenzodiazepine系抗不安薬の離脱状態、抗精神薬治療の既往歴が必要となる。例として、以下にDSM�犬凌巴粘霆爐鮗┐后�
Research criteria for Neuroleptic Malignant Syndrome(DSM IV)
A.抗精神病薬使用に関連した筋強剛と発熱
B.以下の2項目以上を満たす。
1)発汗 2)嚥下困難 3)振戦 4)失禁 5)意識レベルの低下
6)無言 7) 頻脈 8)血圧の上昇もしくは変動 9)白血球の増加 10)CK上昇
C.その他の疾患の否定
D.その他の精神疾患の否定
鑑別疾患としてあげられるのは、以下のようなものである。
・原発性中枢神経疾患（intravascular lymphomatosisなど）
・感染症（脳炎、髄膜炎、破傷風）
・腫瘍 脳血管障害 外傷 てんかん
・精神疾患（致死性緊張病）
・内分泌疾患（甲状腺クリーゼ、褐色細胞腫）
・中毒（CO中毒、フェノールなど）
・熱中症 アルコール離脱症候群
・薬剤（ドーパミン拮抗薬、MAO阻害剤、抗コリン薬）
検査所見に悪性症候群に特異的な変化は認められないが、骨格筋由来の血清CK値、血清酵素（LDH,トランスアミナーゼなど）、白血球の上昇や代謝性アシドーシス、ミオグロビン尿などがある。CK値上昇は最も特徴的な所見であるが、必ずしも重症度とは相関しない。むしろ治療経過のモニターとして役立つ。
生化学検査（厚生省国立病院共同研究より）において、以下のような異常がみられる。
白血球増多(55%)、CPRあるいは赤沈亢進(45%)、CPK上昇(65%)、LDH上昇(46%)
GOT上昇(63%)、GPT上昇(45%)、BUN上昇(54%)、ミオグロビン尿(7%)
また、特に悪性症候群が疑われる場合の検査項目としては、
【バイタルサイン】
血圧、頻脈、体温、呼吸、意識レベル
【早急に必要とされる検査】
・生化学検査
GOT、GPT、LDH、CPK（アイソザイムも）、BUN、クレアチニン、Na、K、Cl、Ca、 アルドラーゼ、CRP、血中ミオグロビン
・血液一般：特に白血球
・尿検査：尿中ミオグロビン
・心電図
・胸部及び腹部XーP
などがある。また、下記のような合併症を来すこともある。
・肺炎：筋強剛による嚥下困難によって誤嚥を引き起こすためにおこる。最多である。
・腎不全：臨床的症状から持続性の筋強剛が出現するため、横紋筋融解症を併発し、高ミオグロビン血症、ミオグロビン尿を認め、腎不全に至る。もし赤〜褐色尿を認めた場合などは腎透析の適応を考慮するべきである。
・神経症状：40℃以上の発熱が続くと中枢神経、末梢神経に非可逆性の変性を引き起こすことがある。
その他、心不全、痙攣、敗血症、肺梗塞、DICなども生じる可能性がある。
悪性症候群の危険因子としては、
環境条件：高温・高湿度が悪性症候群の発症危険度を増大する可能性がある。
基礎疾患：ある特定の神経科疾患に多いわけではないとされている。
身体条件：疲弊、精神運動興奮、脱水、感染などの条件が影響すると考えられている。
薬剤に関しては、基本的にはすべてのドーパミン2受容体拮抗薬が関連すると言われる。また、その頻度としてはuhaloperidole(セレネース®)>chlorpromazine(コントミン®)
uprochlorperazine(ノバミン®),droperidol(ナウゼリン®) , promethazine(ピレチア®),metoclopramide(プリンペラン®)などの制吐剤、麻酔薬、鎮静薬などが問題となる。
さらに、抗精神病薬と他の向精神薬の併用としては、炭酸リチウム、三環系抗うつ薬、MAO-I、抗パーキンソン薬などが危険因子となる。また、薬物投与量としては、総投与量よりも治療時に投与した一回量が関与強い。ただし、薬剤の変更や中止も強く関与している可能性がある。
�検ゼＮ�
・予防と対症療法
前駆症状の早期発見
抗精神病薬の中止
全身管理としては、特に以下のような対処を行う。
1.適切な補液による脱水、電解質バランスの補正
2.クーリング
3.酸素の投与および呼吸循環管理
4.腎機能のモニタリング
5.精神症状にはベンゾジアゼピン(フルニトラゼパムなど）の静脈内投与
また、心・肺・腎の管理として誤えん性肺炎、呼吸不全、腎不全等の合併症を行う。
・薬物療法
薬物療法としては、下記のものを用いる。
ドーパミン作動薬：Bromocriptine
Dantorolene：筋小胞体からのCa2+遊離によって起こる興奮−収縮連関を抑制
神経終末からの神経伝達物質の遊離抑制による中枢作用
dantroleneの使用法としては、以下のような方法で用いる。
1.ダントリウム®注射用40mg div
2.効果を見て20mgずつ増量
3.最高200mgを１日2回に分割投与(または20mgを6〜8時間間隔)
4.投与期間は７日間を目安に
5.点滴終了後、1日75mg/3経口を2~3週間使用可
（ただし、パーキンソン病患者はイレウス傾向があるが、イレウスの場合ダントロレンナトリウムは禁忌である）
bromocriptineの使用法としては、以下のような方法で用いる。
1.軽症例で初回7.5mg、重症例では15mg投与
2.効果不十分の場合、１日ごとに2.5~5mg増量
3.１日最高30mgまで投与可
4.軽快後は１日2.5~5mgずつ数日ごとに漸減し終了
・電気痙攣療法（ETC)
欧米ではETCが行なわれており(PMD:10544988)、有用であったという多くの報告例があるが、悪性症候群の治療の第一選択として施行されることは少ない。
・治療成績
Paul S,MD:Pharmacotherapy of neuroleptic malignant syndrome(Psychiatric Annals 21:3/Mar 1991)
上表より、total useにて最も改善がみられたのはBromocriptine(83%)であり、次いでDantlorene(81%)であった。逆に、悪化例の割合が最も多いのはAmantadine(35%)、次いでBromocriptine(24%)であった。死亡率としては、Bromocriptine(10%)はDantlorene(10%)とほぼ同程度であった。
単独投与では、Bromocriptine(94%)が最も改善率が高かったが、一方で、悪化例はBromocriptine(18%)でありDantlorene(6%)と3倍もの差が認められた。死亡例に関しては、Bromocriptine(8%)とDantlorene(9%)では差は認められなかった。故に、治療薬としてはBromocriptineとDantloreneが考えられ、改善率と悪化率を鑑みることでDantloreneを第一選択として用い、Dantloreneが無効ないし効果不十分な症例に関してはBromocriptineを用いるという治療方針が考えられる。
�后ス融�
悪性症候群の早期発見のためには、症状や起因物質などから、以下のようなことに気をつけるべきであると考えられる。
まず、服用薬使用歴に関してである。特に、ドーパミン2受容体拮抗薬が関連すると言われる。また、その頻度としてはuhaloperidole(セレネース®)>chlorpromazine(コントミン®)uprochlorperazine(ノバミン®),droperidol(ナウゼリン®) , promethazine(ピレチア®),metoclopramide(プリンペラン®)などの制吐剤、麻酔薬、鎮静薬などが問題となるため、これらの薬剤使用歴が重要であると考えられる。さらに、抗精神病薬と他の向精神薬の併用としては、炭酸リチウム、三環系抗うつ薬、MAO-I、抗パーキンソン薬などが危険因子となる。
次に、症状に関してであるが、以下のようなDSM-�犬凌巴粘霆爐亡悗垢觜猝�1)発汗 2)嚥下困難 3)振戦 4)失禁 5)意識レベルの低下6)無言 7) 頻脈 8)血圧の上昇もしくは変動 9)白血球の増加 10)CK上昇 などを検索する必要がある。特に、発生頻度の高い意識状態の変化（昏迷、興奮・譫妄）を観察する必要があると考えられる。また、錐体外路症状（筋強剛、嚥下困難、尿閉、流涎）や自律神経症状（発汗、血圧の変動）、解熱剤に反応しない高体温などが他疾患との鑑別に必要であると考えられる。検査項目に関しては、CK値の上昇がある。また、白血球増多(55%)、CPRあるいは赤沈亢進(45%)、CPK上昇(65%)、LDH上昇(46%)GOT上昇(63%)、GPT上昇(45%)、BUN上昇(54%)、ミオグロビン尿(7%)なども参考になる。
最後に、悪性症候群発症後の抗精神病薬の投与についても考えてみたい。悪性症候群を経験した患者の薬物療法の再開には十分な注意が必要であり、低力価の抗精神病薬をできるだけ低用量から再開しなければならない。したがって、薬剤管理指導による薬物療法のモニターと服薬指導は重要である。服薬指導に際して、抗精神病薬投与中の患者に対しては、自分勝手な抗精神病薬の調節や抗パーキンソン薬の減量･中止をしてはならないことを説明するとともに、常に悪性症候群の初期症状に注意し、患者の状態を臨床検査値からも把握しておく必要がある。具体的には、感冒様症状の持続（解熱剤に反応しない発熱）、または、急激な発熱や発汗、唾液の増量、頻脈、嚥下困難、筋肉痛や強ばり、精神症状の変化、体温、血圧、脈拍などのバイタルサイン、脱水や身体疲弊などの全身状態に注意を払うとともに、血中CPKや血中･尿中ミオグロビンなどのモニターを薬剤師も積極的に行わなければならない。
基本的には、悪性症候群を来した患者は、ドーパミン受容体遮断薬の中止を続ける必要があると思われる。しかしながら、抗精神病薬の使用は患者にとって必要不可欠であると思われるため、以前の薬剤に変わるものが必要となると考えられる。そこで、zotepine(ロドピン®)、risperidone(リスパダール®) を代用することが可能かと思われる。その理由としては、これらの薬剤が抗ドーパミン作用以外に、中枢性のセロトニン受容体遮断作用もあるためと考えられている。特に、悪性症候群の再発を回避するための薬物療法として、エキスパートコンセンサスガイドライン（1999年版）ではOlanzapine、Clozapine、Quetiapine、Ziprasidone、Risperidoneなどの非定型抗精神病薬の使用が推奨されているため、これらの薬剤使用を考えるべきであると考えられる。
2006年09月22日
検査部レポート(OGTTについて)
1)次回採血時に注意すべきこと
まず、採血時の準備として、�顱ゴ擬圓龍枋イ魏鬚�ような対応をする �髻ゴ擬圓砲郎属漫∈侶貅圓和侈未飽銘屬掘¬槁犬箸垢觀豐匹叛橘未砲覆覦銘屬箸垢� ということに注意すべきであると思われる。緊張は、採血針を刺すことにより、迷走神経反射をもたらし、気分不良や血圧低下あるいは徐脈等を引き起こすおそれがあるので注意を要する。そのため、できるだけ言葉をかけるなど、緊張を取り除く必要があると思う。また、�鬚亡悗靴討蘯遜�中に忘れがちであったため、しっかりと留意する。
次に、穿刺静脈の選び方についてであるが、�顱ザ邨貘咾�1分以上巻いたままにしない様に注意する(血液凝固が起こり血液が組織に浸潤し血腫が形成されることもある。血液濃縮で蛋白濃度が高値になる。また、血液細胞数値が間違って高くなることもある) �髻シ豐匹鯀�ぶのに時間を要する場合は一時駆血帯を緩め、2分間程度経過してから巻きなおす �鵝ザ邨貘咾魎�くことで浮き上がってくる静脈を確かめる時は、採血者の利き手と逆の手を用いる(利き手が自由になり、スムースな採血に移ることが出来る) �堯シ豐匹涼椴論�を確かめると同時に、深さを推測する(スムースな採血に進み、患者の負担を軽減する上でも留意すべき点) ということに留意するべきだと思われる。
採血に関しては、�顱ゴ擬圓力咾篝�刺する部位が下向きに維持する(逆流を防ぐため) �髻� 親指で穿刺部位の2〜5cm下の皮膚を引く(静脈が伸び、穿刺が容易になる) �鵝ゼ尊櫃寮�刺は、末梢側より約30度の角度で行う �堯ズ侶豐匹鬟曠襯澄爾忘垢傾�むときは、ホルダーのふちをしっかり持って採血管を入れ、採血管側の採血針の先端部が採血管のゴム部分を貫通するまで押し込む ��．採血管は採血針から抜くまで、位置を変えてはならない。また、採血の間は採血管の添加剤等が採血管のキャップ部分に接触しないように注意する(血液が採血管の中を行き来すると、逆流するおそれもある) ��．採血針を抜くまで患者の腕の血管を圧迫したり動かしたりしないように注意する(圧迫を解除した時、腕の位置によっては逆流を起こすおそれがある) ��．バルブ(ゴムチップ)の作用で採血管内への血流がとまることを防ぐために採血管の先端部に弱い一定の力をかけ続けることも必要であるが、その場合は加える力を変えてはならない などのことに注意するべきだと思われた。
2)糖負荷試験を行う際の注意事項
・副作用(以下はトレーランG50／トレーランG75の添付文書参照)
100g負荷時
総症例518例中88例（17.0％）100件に副作用が認められている。その主なものは、 悪心51件、頭痛8件、嘔吐5件、下痢4件であった。（臨床試験成績集計）
50g負荷時
50g負荷試験については、副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない。（臨床 試験成績集計）
75g負荷時
総症例116例中9例（7.8％）11件に副作用が認められている。その主なものは、悪心4 件、腹部膨満感4件であった。（臨床試験成績集計）
その他の副作用
以下の副作用は、以上の3種負荷試験及び自発報告等で認められたものである。
消化器 5％以上→悪心 消化器 0.1〜5％未満→嘔吐、下痢、腹部膨満感、腹痛
精神神経系 0.1〜5％未満→頭痛
・高齢者への投与
一般に高齢者では、生理機能が低下しているので、減量するなど注意すること。
・適用上の注意
1. 投与（試験）前
(1) 医薬品の投与は中止すること。
(2) 過激な運動は禁止すること。
(3) 前日の午後9時以降試験直前までは絶食すること。
(4) 前日の暴飲暴食及び飲酒は禁止すること。
2. 投与（試験）時
(1) 試験は早朝空腹時に行い、終了まで水以外の摂取を禁止すること。
(2) 試験中は安静にし、安楽な姿勢を保ち、過激な運動を避けること。
(3) 前日の生活状況、当日の健康状態等を聴取すること。
(4) トレーランG50／トレーランG75服用による副作用は記録し、結果の判定の際の参考とすること。
3)CPR(Cpeptide immuno reactivity)、グリコアルブミン、尿アルブミン測定の意義
・CPR(Cpeptide immuno reactivity)
C−ペプチドは、分子量3,617でインスリンの前駆物質であるプロインスリンの構成成分である。一般的に生体に対する生物学的活性はないと考えられている。膵β細胞内でインスリン部分とC−ペプチド部分(アミノ酸31個)に分離されて血中に放出される。又,インスリンに比べ代謝が遅く一部は腎臓で代謝され尿中に排泄される。血中半減期は11分。血中C−ペプチド測定の意義は,ほぼ血中IRI値の場合と同じであるが、インスリン投与時、あるいは、インスリン抗体が存在する場合の膵β細胞のインスリン分泌能評価に有用である。インスリン投与やインスリン抗体または、プロインスリンの干渉を受けずに測定できる。異常値を示す疾患・病態として、減少する疾患では、下垂体機能低下症、褐色細胞腫、糖尿病、副腎不全などがある。上昇する疾患としては、�．ぅ鵐好螢鷙眞諭Дぅ鵐好螢痢璽沺▲ぅ鵐好螢鷦�己免疫症候群(インスリン抗体の存在)、プロインスリン血症などがある。�⊂緇困垢觴栖気�つ、インスリン正常では、腎不全などがある。
・グリコアルブミン
アルブミンはグルコースと非酵素的に反応し、グリコアルブミンとなる。アルブミン中に占めるグリコアルブミンの割合は血糖値及び高血糖の持続期間によって規制されるため、グリコアルブミンの数値は、ある期間の平均的血糖コントロール状態をあらわすことになる。アルブミンの半減期は20日前後であるため、グリコアルブミンは過去1-2週間と比較的短期間の平均血糖値を反映する。このため,血糖値の変動幅が大きい糖尿病患者やアルブミン濃度の変動が顕著な妊婦の糖尿病コントロール、薬物療法やインスリン投与を行っている患者の治療経過を追う上で有用である。異常値を示す疾患・病態では、高値疾患として肝硬変、甲状腺機能低下症、糖尿病などがある。一方、低値疾患としては、ネフローゼ症候群、甲状腺機能亢進症、高度の火傷などがある。
・尿アルブミン
糖尿病患者では、試験紙法による尿蛋白が陰性の病期であっても、すでに組織学的変化が始まっている。この初期の病変(早期腎症)を診断する指標の一つとして尿中微量アルブミンが測定され、微量アルブミン尿を呈する症例の多くは後に持続性蛋白尿を呈し、糖尿病性腎症に移行することが明らかにされている。したがって,尿中アルブミンを測定し、早期糖尿病性腎症の有無を確認して、糖尿病患者を管理・治療することが重要である。また、糸球体障害の指標であるので糸球体に組織変化をもたす腎疾患の原発性腎疾患でも有用である。異常値を示す疾患・病態では、上昇する疾患として腎症、糖尿病性腎症などがある。
4)各自の測定結果について
・血糖値
糖負荷前：83mg/dL 30分後：162mg/dL 60分後：152mg/dL 120分後：119mg/dL
・Hba1c について
Hba1c：5.1% であることより、基準値(4.3〜5.8%)より正常であると考えられる。
・尿検査
[糖負荷前]GLU：6mg/dl(随時尿20 mg/dl 以下) u-ALB：6(22.0 以下) u-TP：4(随時尿10mg/dl 以下) A/CR：2.9
[糖負荷後2時間値]GLU：4mg/dl(随時尿20 mg/dl 以下)
・IRI(immunoreactive insulin)
糖負荷前：11.1μU/ml 30分後：56.4μU/ml 60分後：41.8μU/ml 120分後：46.6μU/ml IRIに関しては、負荷前で基準値IRIは2.3〜15.1μg/dlが正常であり、それをこえる場合、インスリン抵抗性をインスリン過剰分泌で代償していると考えられる。空腹時は正常でも、食後高血糖にたいして代償するために2時間値のインスリン追加分泌の上昇する場合もあり、指標として採用されることも多い。インスリン《IRMA》参考基準値としては、空腹時負荷前：2.3 〜15.1 30分：10.4 〜102 60分：11.6 〜123 120分：8.3 〜79 .8 180分：3.6 〜38 .4 であるため、概ね基準値範囲内であると考えられる。
・insulinogenic index
insulinogenic index
＝(30IRI−負荷前IRI)／(30BS−FBS)
＝ 56.4−11.1/162−83
＝0.57
インスリン分泌指数(insulinogenic index, II)が0.4 以下の場合、インスリン低分泌であると判断できると考えられている。今回、0.57であるので、インスリン低分泌であるとは考えにくい。
・HOMA−R：homeostasis model assessment ratio（インスリン抵抗性指数）
HOMA−R
＝空腹時IRI(μU/mL)× 空腹時血糖値（mg/dL）/405
＝11.1×83/405
＝2.27
HOMA-R値 ：1.6以下 正常
HOMA-R値 ：2.5以上 インスリン抵抗性の疑い
インスリン抵抗性の簡便な指標のひとつとして、早朝空腹時の血中インスリン値と血糖値から計算により求められる値。空腹時血糖値140mg/dL以下の場合は他の算出方法で求めたインスリン抵抗性の値とよく相関する。但し、空腹時血糖値が140mg/dLを超える場合は、その解釈に注意が必要であるとされている。上記数値より、インスリン抵抗性があるとは考えにくい。
5)室温と冷蔵保存で明らかに相違した測定項目
室温と冷蔵保存で明らかに相違した測定項目は、GLU(室温：27 冷蔵：70) K(室温：4.06 冷蔵：6.83)である。採血後の検体における検査値の変化は細胞の代謝、検体内で分解や異質の変化、変性、化学的反応などが考えられる。とくに、Gluの低下は細胞代謝により消費量の相違によると思われる。冷蔵による低温状態では、解糖系経路における反応が不活発になり(酵素の反応が低温により反応低下する)、Gluの消費量が低下すると考えられる。
次に、Kの相違であるが、溶血により細胞外に流出し、検査値を上昇させたと考えられる。赤血球K濃度は血清中より30〜40倍高く、また冷蔵保存では赤血球膜の能動輸送の低下により赤血球内から大量のKが遊出する。従って、溶血や全血のままでの冷蔵保存では高値となると考えられる。
6)茶栓と灰色真空採血管で大きく測定値が異なった項目
茶栓と灰色真空採血管で大きく測定値が異なった項目は、GLU(茶：74 灰：84)、Na(茶：142.5 灰：192.5)、K(茶：5.13 灰：7.66)、Cl(茶：99.5 灰：62.3)、ALP(茶：202 灰：66)である。
GLUは茶栓より灰栓の方が高値であった。これは灰栓真空採血管にブドウ糖代謝阻害剤(NaF…解糖系におけるエノラーゼの阻害)が入っているため、糖の消費が抑えられたことによると考えられる。
Naは灰栓において高値であった。これは灰栓真空採血管に含まれるクエン酸NaやNaFによってもたらされたと考えられる。
Kは灰栓において高値であった。灰栓では、フッ素あるいはヨード酢酸などの解糖阻害剤が含まれているため、細胞膜において能動輸送が停止していることや細胞破壊が起こり、Kが遊出したためと考えられる。
Clは灰栓において低値であった。これは検査棒のCl特異性が低下したためと考えられる。
ALPは灰栓において低値であった。これはALPの活性中心にあるZnや、ALPの活性化に必要なMgが、灰栓真空採血管に含まれるEDTAにキレートされたためと考えられる。
7)使用した注射針、採血管を廃棄する容器
感染性廃棄物の梱包は、密封でき，収納しやすく，損傷しにくい容器等で，性状に応じて次のように選択し、容器にはそれぞれ次のような表示を行う。
・鋭利なもの(注射針，メス等)→バイオハザードマーク（黄色）あるいは「感染性廃棄物」 及び「鋭利なもの」と明記する。容器は、金属製，又は丈夫なプラスチック製等（危険 を防止するため，耐貫通性のある堅牢な容器を使用）
・固形状のもの(血液バッグ等)→バイオハザードマーク（橙色）あるいは「感染性廃棄物」 及び「固形状のもの」と明記。容器は、丈夫なプラスチック袋を二重にするか，堅牢な 容器を使用
・液状又は泥状のもの(血液等)→バイオハザードマーク（赤色）あるいは「感染性廃棄物」 及び「液状又は泥状のもの」と明記。容器は、廃液等が漏れない密閉容器を使用。
・一括梱包する場合→性状により上記の内いずれか を使用 耐貫通性があり，堅牢で廃液 等が漏れない材質を併せ持つ密閉容器を使用。
8)フローサイトメトリー
散乱とは、レーザー光が細胞などの微小な粒子に当たって、すべての方向にレーザー光と同じ波長の光を発する現象である。その強さは、細胞や粒子の大きさとその散乱方向に依存する。
・前方散乱光(低角度散乱光)：FS
レーザー光の軸に対して前方向の小さい角度（例1.5°〜19°）で散乱する光を前方散乱光またはFS（Forward Scatter）と呼ぶ。FSは細胞表面で生じるレーザー光の散乱光や回折光、屈折光からなる。サンプルの大きさに関する情報が得られる。細胞表面の状態、核の形状や有無、細胞の形、その通過方向など多くの要因に影響される。一方、細胞容積を電気抵抗法で測定する高分解能型フローサイトメトリーが最近開発され、精密に細胞一個ごとの容積と蛍光を定量分析することが可能になっている。
・側方散乱光(高角度散乱光)：SS
レーザー光の軸に対して約90°の角度で散乱する光を側方散乱光またはSS（Side Scatter）と呼ぶ。SSは細胞内顆粒や核等で生じるレーザー光の散乱光で、細胞の内部構造に関連する。前方散乱光と比べて、はるかに微弱な光である。
9)CD45とは
白血病･リンパ腫解析検査 (LLA)CD45ゲーティング(造血器悪性腫瘍細胞検査)などに用いられる。白血病・悪性リンパ腫の分類や診断において,表面マーカー解析は,結果が迅速に得られることから,治療方法を決定する上で重要な役割を担っている。本検査では,未熟で増殖能力の高い造血器細胞はCD45抗原の発現量が少ないことを利用したCD45-SSCゲーティング法により,成熟した正常細胞を除外し,腫瘍細胞の選択的な解析が可能となる。その上で,18種類の表面マーカーを2カラー解析により実現することで,腫瘍細胞の系統帰属や分化段階の精微な分類が可能である(非限定CD45エピトープはすべてのヒト白血球、すなわちリンパ球、好酸球、単球、好塩基球、好中球表面に発現し、この順に弱くなる。CD45はリンパ球の膜の主要成分のひとつである。赤血球および血小板には存在せず、骨髄中の赤芽球系細胞が成熟する過程で失われていく)。
10)CVとは
CV(coeffcient of variation；変動係数)＝SD×100/mean(%)で表される。相対的な散らばりを表す指標であり、この値が小さいほど検査の精密度が高い。標準偏差はスケールの影響を受けるため、単位が異なる検査法同士では相互に比較ができない。変動係数は標準偏差からスケールの影響を排除しているため、散らばりの度合いが相互に比較できることなどの利点がある。繰り返し測定時の測定値の変動は正規分布をとるので、平均値と標準偏差から変動係数が算出される。
まず、採血時の準備として、�顱ゴ擬圓龍枋イ魏鬚�ような対応をする �髻ゴ擬圓砲郎属漫∈侶貅圓和侈未飽銘屬掘¬槁犬箸垢觀豐匹叛橘未砲覆覦銘屬箸垢� ということに注意すべきであると思われる。緊張は、採血針を刺すことにより、迷走神経反射をもたらし、気分不良や血圧低下あるいは徐脈等を引き起こすおそれがあるので注意を要する。そのため、できるだけ言葉をかけるなど、緊張を取り除く必要があると思う。また、�鬚亡悗靴討蘯遜�中に忘れがちであったため、しっかりと留意する。
次に、穿刺静脈の選び方についてであるが、�顱ザ邨貘咾�1分以上巻いたままにしない様に注意する(血液凝固が起こり血液が組織に浸潤し血腫が形成されることもある。血液濃縮で蛋白濃度が高値になる。また、血液細胞数値が間違って高くなることもある) �髻シ豐匹鯀�ぶのに時間を要する場合は一時駆血帯を緩め、2分間程度経過してから巻きなおす �鵝ザ邨貘咾魎�くことで浮き上がってくる静脈を確かめる時は、採血者の利き手と逆の手を用いる(利き手が自由になり、スムースな採血に移ることが出来る) �堯シ豐匹涼椴論�を確かめると同時に、深さを推測する(スムースな採血に進み、患者の負担を軽減する上でも留意すべき点) ということに留意するべきだと思われる。
採血に関しては、�顱ゴ擬圓力咾篝�刺する部位が下向きに維持する(逆流を防ぐため) �髻� 親指で穿刺部位の2〜5cm下の皮膚を引く(静脈が伸び、穿刺が容易になる) �鵝ゼ尊櫃寮�刺は、末梢側より約30度の角度で行う �堯ズ侶豐匹鬟曠襯澄爾忘垢傾�むときは、ホルダーのふちをしっかり持って採血管を入れ、採血管側の採血針の先端部が採血管のゴム部分を貫通するまで押し込む ��．採血管は採血針から抜くまで、位置を変えてはならない。また、採血の間は採血管の添加剤等が採血管のキャップ部分に接触しないように注意する(血液が採血管の中を行き来すると、逆流するおそれもある) ��．採血針を抜くまで患者の腕の血管を圧迫したり動かしたりしないように注意する(圧迫を解除した時、腕の位置によっては逆流を起こすおそれがある) ��．バルブ(ゴムチップ)の作用で採血管内への血流がとまることを防ぐために採血管の先端部に弱い一定の力をかけ続けることも必要であるが、その場合は加える力を変えてはならない などのことに注意するべきだと思われた。
2)糖負荷試験を行う際の注意事項
・副作用(以下はトレーランG50／トレーランG75の添付文書参照)
100g負荷時
総症例518例中88例（17.0％）100件に副作用が認められている。その主なものは、 悪心51件、頭痛8件、嘔吐5件、下痢4件であった。（臨床試験成績集計）
50g負荷時
50g負荷試験については、副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない。（臨床 試験成績集計）
75g負荷時
総症例116例中9例（7.8％）11件に副作用が認められている。その主なものは、悪心4 件、腹部膨満感4件であった。（臨床試験成績集計）
その他の副作用
以下の副作用は、以上の3種負荷試験及び自発報告等で認められたものである。
消化器 5％以上→悪心 消化器 0.1〜5％未満→嘔吐、下痢、腹部膨満感、腹痛
精神神経系 0.1〜5％未満→頭痛
・高齢者への投与
一般に高齢者では、生理機能が低下しているので、減量するなど注意すること。
・適用上の注意
1. 投与（試験）前
(1) 医薬品の投与は中止すること。
(2) 過激な運動は禁止すること。
(3) 前日の午後9時以降試験直前までは絶食すること。
(4) 前日の暴飲暴食及び飲酒は禁止すること。
2. 投与（試験）時
(1) 試験は早朝空腹時に行い、終了まで水以外の摂取を禁止すること。
(2) 試験中は安静にし、安楽な姿勢を保ち、過激な運動を避けること。
(3) 前日の生活状況、当日の健康状態等を聴取すること。
(4) トレーランG50／トレーランG75服用による副作用は記録し、結果の判定の際の参考とすること。
3)CPR(Cpeptide immuno reactivity)、グリコアルブミン、尿アルブミン測定の意義
・CPR(Cpeptide immuno reactivity)
C−ペプチドは、分子量3,617でインスリンの前駆物質であるプロインスリンの構成成分である。一般的に生体に対する生物学的活性はないと考えられている。膵β細胞内でインスリン部分とC−ペプチド部分(アミノ酸31個)に分離されて血中に放出される。又,インスリンに比べ代謝が遅く一部は腎臓で代謝され尿中に排泄される。血中半減期は11分。血中C−ペプチド測定の意義は,ほぼ血中IRI値の場合と同じであるが、インスリン投与時、あるいは、インスリン抗体が存在する場合の膵β細胞のインスリン分泌能評価に有用である。インスリン投与やインスリン抗体または、プロインスリンの干渉を受けずに測定できる。異常値を示す疾患・病態として、減少する疾患では、下垂体機能低下症、褐色細胞腫、糖尿病、副腎不全などがある。上昇する疾患としては、�．ぅ鵐好螢鷙眞諭Дぅ鵐好螢痢璽沺▲ぅ鵐好螢鷦�己免疫症候群(インスリン抗体の存在)、プロインスリン血症などがある。�⊂緇困垢觴栖気�つ、インスリン正常では、腎不全などがある。
・グリコアルブミン
アルブミンはグルコースと非酵素的に反応し、グリコアルブミンとなる。アルブミン中に占めるグリコアルブミンの割合は血糖値及び高血糖の持続期間によって規制されるため、グリコアルブミンの数値は、ある期間の平均的血糖コントロール状態をあらわすことになる。アルブミンの半減期は20日前後であるため、グリコアルブミンは過去1-2週間と比較的短期間の平均血糖値を反映する。このため,血糖値の変動幅が大きい糖尿病患者やアルブミン濃度の変動が顕著な妊婦の糖尿病コントロール、薬物療法やインスリン投与を行っている患者の治療経過を追う上で有用である。異常値を示す疾患・病態では、高値疾患として肝硬変、甲状腺機能低下症、糖尿病などがある。一方、低値疾患としては、ネフローゼ症候群、甲状腺機能亢進症、高度の火傷などがある。
・尿アルブミン
糖尿病患者では、試験紙法による尿蛋白が陰性の病期であっても、すでに組織学的変化が始まっている。この初期の病変(早期腎症)を診断する指標の一つとして尿中微量アルブミンが測定され、微量アルブミン尿を呈する症例の多くは後に持続性蛋白尿を呈し、糖尿病性腎症に移行することが明らかにされている。したがって,尿中アルブミンを測定し、早期糖尿病性腎症の有無を確認して、糖尿病患者を管理・治療することが重要である。また、糸球体障害の指標であるので糸球体に組織変化をもたす腎疾患の原発性腎疾患でも有用である。異常値を示す疾患・病態では、上昇する疾患として腎症、糖尿病性腎症などがある。
4)各自の測定結果について
・血糖値
糖負荷前：83mg/dL 30分後：162mg/dL 60分後：152mg/dL 120分後：119mg/dL
・Hba1c について
Hba1c：5.1% であることより、基準値(4.3〜5.8%)より正常であると考えられる。
・尿検査
[糖負荷前]GLU：6mg/dl(随時尿20 mg/dl 以下) u-ALB：6(22.0 以下) u-TP：4(随時尿10mg/dl 以下) A/CR：2.9
[糖負荷後2時間値]GLU：4mg/dl(随時尿20 mg/dl 以下)
・IRI(immunoreactive insulin)
糖負荷前：11.1μU/ml 30分後：56.4μU/ml 60分後：41.8μU/ml 120分後：46.6μU/ml IRIに関しては、負荷前で基準値IRIは2.3〜15.1μg/dlが正常であり、それをこえる場合、インスリン抵抗性をインスリン過剰分泌で代償していると考えられる。空腹時は正常でも、食後高血糖にたいして代償するために2時間値のインスリン追加分泌の上昇する場合もあり、指標として採用されることも多い。インスリン《IRMA》参考基準値としては、空腹時負荷前：2.3 〜15.1 30分：10.4 〜102 60分：11.6 〜123 120分：8.3 〜79 .8 180分：3.6 〜38 .4 であるため、概ね基準値範囲内であると考えられる。
・insulinogenic index
insulinogenic index
＝(30IRI−負荷前IRI)／(30BS−FBS)
＝ 56.4−11.1/162−83
＝0.57
インスリン分泌指数(insulinogenic index, II)が0.4 以下の場合、インスリン低分泌であると判断できると考えられている。今回、0.57であるので、インスリン低分泌であるとは考えにくい。
・HOMA−R：homeostasis model assessment ratio（インスリン抵抗性指数）
HOMA−R
＝空腹時IRI(μU/mL)× 空腹時血糖値（mg/dL）/405
＝11.1×83/405
＝2.27
HOMA-R値 ：1.6以下 正常
HOMA-R値 ：2.5以上 インスリン抵抗性の疑い
インスリン抵抗性の簡便な指標のひとつとして、早朝空腹時の血中インスリン値と血糖値から計算により求められる値。空腹時血糖値140mg/dL以下の場合は他の算出方法で求めたインスリン抵抗性の値とよく相関する。但し、空腹時血糖値が140mg/dLを超える場合は、その解釈に注意が必要であるとされている。上記数値より、インスリン抵抗性があるとは考えにくい。
5)室温と冷蔵保存で明らかに相違した測定項目
室温と冷蔵保存で明らかに相違した測定項目は、GLU(室温：27 冷蔵：70) K(室温：4.06 冷蔵：6.83)である。採血後の検体における検査値の変化は細胞の代謝、検体内で分解や異質の変化、変性、化学的反応などが考えられる。とくに、Gluの低下は細胞代謝により消費量の相違によると思われる。冷蔵による低温状態では、解糖系経路における反応が不活発になり(酵素の反応が低温により反応低下する)、Gluの消費量が低下すると考えられる。
次に、Kの相違であるが、溶血により細胞外に流出し、検査値を上昇させたと考えられる。赤血球K濃度は血清中より30〜40倍高く、また冷蔵保存では赤血球膜の能動輸送の低下により赤血球内から大量のKが遊出する。従って、溶血や全血のままでの冷蔵保存では高値となると考えられる。
6)茶栓と灰色真空採血管で大きく測定値が異なった項目
茶栓と灰色真空採血管で大きく測定値が異なった項目は、GLU(茶：74 灰：84)、Na(茶：142.5 灰：192.5)、K(茶：5.13 灰：7.66)、Cl(茶：99.5 灰：62.3)、ALP(茶：202 灰：66)である。
GLUは茶栓より灰栓の方が高値であった。これは灰栓真空採血管にブドウ糖代謝阻害剤(NaF…解糖系におけるエノラーゼの阻害)が入っているため、糖の消費が抑えられたことによると考えられる。
Naは灰栓において高値であった。これは灰栓真空採血管に含まれるクエン酸NaやNaFによってもたらされたと考えられる。
Kは灰栓において高値であった。灰栓では、フッ素あるいはヨード酢酸などの解糖阻害剤が含まれているため、細胞膜において能動輸送が停止していることや細胞破壊が起こり、Kが遊出したためと考えられる。
Clは灰栓において低値であった。これは検査棒のCl特異性が低下したためと考えられる。
ALPは灰栓において低値であった。これはALPの活性中心にあるZnや、ALPの活性化に必要なMgが、灰栓真空採血管に含まれるEDTAにキレートされたためと考えられる。
7)使用した注射針、採血管を廃棄する容器
感染性廃棄物の梱包は、密封でき，収納しやすく，損傷しにくい容器等で，性状に応じて次のように選択し、容器にはそれぞれ次のような表示を行う。
・鋭利なもの(注射針，メス等)→バイオハザードマーク（黄色）あるいは「感染性廃棄物」 及び「鋭利なもの」と明記する。容器は、金属製，又は丈夫なプラスチック製等（危険 を防止するため，耐貫通性のある堅牢な容器を使用）
・固形状のもの(血液バッグ等)→バイオハザードマーク（橙色）あるいは「感染性廃棄物」 及び「固形状のもの」と明記。容器は、丈夫なプラスチック袋を二重にするか，堅牢な 容器を使用
・液状又は泥状のもの(血液等)→バイオハザードマーク（赤色）あるいは「感染性廃棄物」 及び「液状又は泥状のもの」と明記。容器は、廃液等が漏れない密閉容器を使用。
・一括梱包する場合→性状により上記の内いずれか を使用 耐貫通性があり，堅牢で廃液 等が漏れない材質を併せ持つ密閉容器を使用。
8)フローサイトメトリー
散乱とは、レーザー光が細胞などの微小な粒子に当たって、すべての方向にレーザー光と同じ波長の光を発する現象である。その強さは、細胞や粒子の大きさとその散乱方向に依存する。
・前方散乱光(低角度散乱光)：FS
レーザー光の軸に対して前方向の小さい角度（例1.5°〜19°）で散乱する光を前方散乱光またはFS（Forward Scatter）と呼ぶ。FSは細胞表面で生じるレーザー光の散乱光や回折光、屈折光からなる。サンプルの大きさに関する情報が得られる。細胞表面の状態、核の形状や有無、細胞の形、その通過方向など多くの要因に影響される。一方、細胞容積を電気抵抗法で測定する高分解能型フローサイトメトリーが最近開発され、精密に細胞一個ごとの容積と蛍光を定量分析することが可能になっている。
・側方散乱光(高角度散乱光)：SS
レーザー光の軸に対して約90°の角度で散乱する光を側方散乱光またはSS（Side Scatter）と呼ぶ。SSは細胞内顆粒や核等で生じるレーザー光の散乱光で、細胞の内部構造に関連する。前方散乱光と比べて、はるかに微弱な光である。
9)CD45とは
白血病･リンパ腫解析検査 (LLA)CD45ゲーティング(造血器悪性腫瘍細胞検査)などに用いられる。白血病・悪性リンパ腫の分類や診断において,表面マーカー解析は,結果が迅速に得られることから,治療方法を決定する上で重要な役割を担っている。本検査では,未熟で増殖能力の高い造血器細胞はCD45抗原の発現量が少ないことを利用したCD45-SSCゲーティング法により,成熟した正常細胞を除外し,腫瘍細胞の選択的な解析が可能となる。その上で,18種類の表面マーカーを2カラー解析により実現することで,腫瘍細胞の系統帰属や分化段階の精微な分類が可能である(非限定CD45エピトープはすべてのヒト白血球、すなわちリンパ球、好酸球、単球、好塩基球、好中球表面に発現し、この順に弱くなる。CD45はリンパ球の膜の主要成分のひとつである。赤血球および血小板には存在せず、骨髄中の赤芽球系細胞が成熟する過程で失われていく)。
10)CVとは
CV(coeffcient of variation；変動係数)＝SD×100/mean(%)で表される。相対的な散らばりを表す指標であり、この値が小さいほど検査の精密度が高い。標準偏差はスケールの影響を受けるため、単位が異なる検査法同士では相互に比較ができない。変動係数は標準偏差からスケールの影響を排除しているため、散らばりの度合いが相互に比較できることなどの利点がある。繰り返し測定時の測定値の変動は正規分布をとるので、平均値と標準偏差から変動係数が算出される。
2006年09月12日
アルツハイマー病治療について
現在、どの程度アルツハイマー病に対する治療について、研究がなされているのかということに興味があったので、調べてみました。
今後とも、この内容についてはup-to-dateしていくつもりです。
06/09/12 更新
・現状の治療方法について(Alzheimer's association)
現在、アルツハイマー病を完全に治療する薬は存在しません。しかしながら、初期〜中等度のステージの患者に対しては、治療薬によって限られた時間に、症状が悪化するのを防ぐことが出来るかも知れないとされています。
その治療薬としては、tacrine (Cognex®), donepezil (Aricept®), rivastigmine (Exelon®), or galantamine (Razadyne®, Reminyl®としても知られる)などがあります。
また、中等度〜高度に進行したアルツハイマー病に対して、memantine (Namenda® NMDAアンタゴニスト)を使用することが試みられていますが、その効果も限られたものです(ADEAR参考)。
・国内での治療について(日本神経学会治療ガイドライン)。
現在，本邦で認可されているAD治療薬はアセチルコリン・エステラーゼ（AChE）阻害薬であるドネペジル（アリセプト®）のみである。投与12週後以降、ドネペジル群は偽薬群に比較して有意な症状の改善が認められた。なお、軽度および中等度のAD患者がドネペジルの治療対象であるが、中等度および高度障害のAD患者にも有効であるとの報告がある(日本神経学会治療ガイドライン)。
ドネペジル以外のADの治療薬としては、以下のようなものがある。
ただし、以下の薬剤はADの治療薬として本邦では認可されていない。しかし、ドネペジルが無効であったり、副作用のため服薬困難な場合には、ビタミンEやセレギリンなどの投与を考慮してもよいと思われる(ただし、保険適用外である。*印のものは外国では認可されている)。
AChE阻害薬：タクリン、リバスチグミン、ガランタミン、α-tocopherol（ビタミンE）
MAO-B阻害薬：塩酸セレギリン（エフピー®）
非ステロイド系消炎鎮痛薬(NSAID)
その他：メシル酸ジヒドロエルゴロトキシン（ヒデルギン®），エストロゲン補充療法，メラトニン，銀杏の葉などの植物製剤，キレート剤など
・アルツハイマー病治療薬Flurizanの臨床試験
Myriad Genetics社は、カナダで軽度アルツハイマー病患者を対象に実施された選択的β-42アミロイド低下薬Flurizan（一般名R-flurbiprofen）の第�響蠏兮鎧邯灰如璽燭髻∧胴駭掲�精神医学会（AAGP）の第19回年次集会で発表した。
Flurizan 800mgの1日2回投与を受けたアルツハイマー病患者では、認知ならびに記憶減退に対する遅延効果が合計21ヶ月に及ぶ投薬治療後も引き続き認められ、また、日常生活における総合的機能と活動の維持が同薬400mg群とプラセボ群よりも多く認められた。
21ヶ月日のアルツハイマー病共同研究・日常生活動作（ADCS-ADL）評価で、Flurizan800mg（1日2回）投与群では、プラセボ群の外挿値と比較した作用強度が52％となり、有意（p＝0.029）であった。同じく21か月日の患者の総合機能では，臨床痴呆評価サブスケール（CDR-sb）で作用強度は75％となり、有意（p＝0.0007）であったとしている(Medical Tribune 2006/04/20)。
06/09/17 更新
・毎日新聞(2006年9月14日 朝刊)
アルツハイマー病がドイツで初めて報告されて、今年で100年。ここ数年、予防や治療につながる有望な研究成果が出ており、「あと5〜10年で特効薬が誕生する」と予測する専門家もいる。研究の最前線を報告する。
＜ワクチン療法開発、着々と−「消しゴム」誕生に望み＞
アルツハイマー病の患者の脳に共通して見られるのは、「老人斑」といわれるシミのような病変だ。その主な成分は、アミロイドベータ（Ａβ）たんぱく。これが凝集して塊となり、塊が増えていくと神経細胞が死に、脳が萎縮（いしゅく）していく。
アルツハイマー病の研究で知られる東京都精神医学総合研究所の秋山治彦参事研究員は「治療薬の最大の焦点は、Ａβたんぱくの凝集をいかに防ぎ、どう除去するかにしぼられてきた」と話す。
＜抗体づくり＞
つまり、Ａβたんぱくをなくす“消しゴム”を作れば良い。この考えでいま有力視されているのが、人の体内にＡβたんぱくの抗体を作る「ワクチン療法」だ。
米国のエラン社は９９年、Ａβたんぱくをマウスに注射すると、同たんぱくを分解・除去する抗体ができることを確認。０１年から、約３００人のアルツハイマー病患者を対象に、同たんぱくを注射する治験を始めた。
その結果、多くの患者で実際に抗体ができ、老人斑の減少が見られた。しかし１８人（６％）に髄膜脳炎が出て、治験は中止された。免疫細胞が活発になりすぎ、脳炎が生じたと考えられている。
＜副作用対策＞
これを教訓に、副作用のないワクチン療法開発に焦点が移った。
その一つの先端を走るのが、国立長寿医療センター研究所（愛知県大府市）の原英夫研究員らだ。Ａβたんぱくを作る無害なウイルスを腸溶剤カプセルに入れ、口から飲ませて腸で抗体をつくる方法を研究している。
アルツハイマー病のモデルマウスで実験したところ、予想通り腸に抗体ができ、その抗体が脳に移って、Ａβたんぱくの蓄積を抑えることが分かった。副作用はなく、迷路テストでマウスの認知能力向上が確認された。サルの実験でも老人斑が減ったという。後は、人の臨床試験で効果を確かめるだけだ。原さんは「経口ワクチンで根本的な治療法に望みが出てきた」と語る。
＜DNAを利用＞
一方、東京都神経科学総合研究所の松本陽参事研究員らは、Ａβたんぱくを作り出す遺伝子を組み込んだDNA（プラスミド）をマウスに注射し、抗体をつくらせる方法を開発した。
注射しないマウスに比べ、Ａβたんぱくは2分の1に減り、過剰な免疫反応など副作用はなかった。松本研究員は「ウイルスを使わない点で、より安全だ」という。また、林原生物化学研究所（岡山市）の研究陣は、副作用が起きないよう、同たんぱくだけを攻撃する抗体を効率よく作るペプチドワクチンを作った。
ペプチドはアミノ酸がつながったもので、合成装置で作る。マウスに鼻から投与したところ、抗体が大量にできた。三輪尚克・同医薬事業開発プロジェクト・サブディレクターは「鼻や口から投与できるうえ、製造コストが安いのが最大の利点」と、将来の医薬品候補になると話す。
アルツハイマーの原因を取り除く「消しゴム」が生まれる日は、そう遠くなさそうだ。
・開発中のアルツハイマー病など認知症の薬は42種類（5月15日/ Medicines in Development for Neurologic Disorders）
アメリカ製薬研究製造会（Pharmaceutical Research and Manufacturers of America-PhRMA）が5月15日に発表した報告書によると、アメリカで現在開発中の神経疾患の薬は240種であるが、アルツハイマー病など認知症の薬は42種類である。このなかには、AlzhemedやFlurizanなど臨床試験が最も進んだ第�形蠅�8種類の薬も含まれている。
・臨床試験にかけられているアルツハイマー病治療薬
Alzheimer's associationによれば、現在アメリカで行われている臨床試験は、第�形蠱奮�にあるAntigonadotropin-Leuprolide in Alzheimer's Disease Drug Investigation (ALADDIN)や第�響蠅砲△�evaluating lecozotan (SRA-333)などがあり、21の大規模臨床試験が行われている。
他にも、軽度認知障害や軽度記憶障害などについての臨床試験が3件、予防試験(Prevention trials)についても3件、他にも老化による変化と関連があると考えられているアルツハイマー病や軽度認知障害や軽度記憶障害などについての臨床試験が3件行われている。(→詳しくはAlzheimer's association)
・アルツハイマー病根本治療への展望(アルツハイマー病の起こる仕組みと治療)
アルツハイマー病の成り立ちがわかるにつれて、アミロイド仮説に沿った根本治療の試みが始まっています。
1)セクレターゼ阻害剤
アミロイドベータ蛋白質の産生を抑制することによるアルツハイマー病治療の試みが検討されています。アミロイド前駆体蛋白質を切断するセクレターゼ酵素（βセクレターゼ・γセクレターゼ）の阻害剤を患者さんに投与すれば、アミロイドβ蛋白質の産生が抑制されてアルツハイマー病が改善するのではないかという考えです。
2)アミロイドβ蛋白質ワクチン
ワクチンによる予防や治療法も大きく期待されています。この方法はアミロイドβ蛋白質をワクチン（免疫原）として患者さんに投与し、体内でのアミロイドβ蛋白質に対する自治の産生を高めさせ、免疫の働きを利用してアミロイドβ蛋白質の除去を促進させるという治療法です。
3)金属イオンキレーター
アミロイドβ蛋白質の凝集を促進する銅・亜鉛イオンの除去剤(キレーター)を患者さんに投与すれば、老人斑の形成が抑制され、アルツハイマー病治療につながるのではないかという考えも提出されています。
・アルツハイマー病の新たな治療標的を発見〜アミロイドβペプチドの分解を促進〜(理化学研究所)
◇ポイント◇
1)アルツハイマー病原因物質の分解を制御する生理活性物質(ソマトスタチン)を発見しました。
2)この生理活性物質に対する受容体は、現実的な創薬標的となります。
3)患者数の最も多い孤発性アルツハイマー病の原因解明に道を開きました。
独立行政法人理化学研究所（野依良治理事長）脳科学総合研究センター（甘利俊一センター長）神経蛋白制御研究チーム（西道隆臣チームリーダー）は、アルツハイマー病に対する新たな治療標的を発見しました。アルツハイマー病の根本原因は、脳内におけるアミロイドβペプチド（Aβ）の蓄積です。当研究チームは、これまで、世界で初めてAβ分解酵素ネプリライシンを同定し、この活性が下がると脳内Aβレベルが上昇することを示してきました（Nat. Med., 2000; Science, 2001; Lancet 2003）。さらに、実験的遺伝子治療により、アルツハイマー病モデルマウスにおけるAβ蓄積を抑制することも実証しました(J. Neurosci., 2004)。
今回は、遺伝子治療のような外科的処置を用いずに脳内ネプリライシン活性を制御する薬理学的方法を検索しました。その結果、神経ペプチド（生理活性物質）の一種「ソマトスタチン」がネプリライシンの活性を上昇させ、Aβレベルを低下させることを発見しました。特に注目すべきことは、病原性の高いAβ分子種（Aβ42）のレベルを選択的に制御することです。
また、ソマトスタチンは、細胞表面の「ソマトスタチン受容体」に結合することによって生理活性を発揮します。この受容体は、「Gタンパクに連動した受容体（GPCR:G protein-coupled receptor）」なので、格好の創薬標的となります。特に脳内に選択的に発現するソマトスタチン受容体に対する合成作動薬は、副作用なくAβのレベルを下げるとともに、記銘力（経験内容を覚え、定着させる能力）の改善に役立つことが期待されます。実際にそのような薬物を合成することが可能であることは分かっていますから、実用化の可能性は高いと言えるでしょう。
さらに、もう一つ大切なことがあります。脳内のソマトスタチンは加齢によって減少し、アルツハイマー病患者脳では顕著に低下していることが知られています。今回の発見とあわせて考えると、加齢によるソマトスタチン減少がネプリライシン活性を低下させ、その結果、Aβ蓄積をひきおこすという可能性が浮上してきます。この仮説が正しければ、アルツハイマー病患者の大半を占める孤発性アルツハイマー病の原因が初めて解明されることになります。
06/09/18 更新
・糖尿病薬がアルツハイマー病の治療薬の可能性（5月1日/Seattlepi.nwsource.com2006年5月1日号）
糖尿病がアルツハイマー病の危険因子の一つであるなど、糖尿病とアルツハイマー病の関係が認識されている。
こうしたなかで糖尿病薬のひとつでインスリンの感受性を高めるという作用があり2型糖尿病の薬として使われているアヴァンディア（商品名：Avandia一般名：rosiglitazone。日本では未承認）の製薬会社GlaxoSmithKlineが今年の夏、臨床試験を行う予定である。
同社のRosesとSaunders医師らは、アルツハイマー病の危険因子と言われるApoE4を持たない軽度から中等度のアルツハイマー病の511人を対象に予備的臨床試験を行ったところ認知機能の低下の防ぐ効果を認めた（The Pharmacogenomics Journal2006年1月31日電子版）。この結果をもとに同社は、今年の夏に第三相臨床試験（オープン法）を開始する予定である(→こちら)。
06/09/22 更新
・「アルツハイマー最前線 中：有害たんぱくを作らせない」(毎日新聞 2006年9月15日)
<酵素によるＡβたんぱくの生成>
○酵素阻害剤も成果−−「薬」目指し臨床試験始まる
前回紹介したアルツハイマー病のワクチン療法は、脳内に生じる老人斑の主成分、アミロイドベータ（Ａβ）たんぱくを分解・除去する手法だ。一方で、そもそもＡβたんぱくを作らせない予防・治療法も生まれつつある。それが「酵素阻害剤」である。
○酵素のハサミ
スウェーデンでの研究によると、遺伝的にアルツハイマー病になりやすい家族性アルツハイマー病患者の脳を調べたところ、若いうちにＡβたんぱくが脳に蓄積することが分かった。
さらにその原因を探っていくと、細胞の膜を貫いているアミロイド前駆体たんぱく(ＡＰＰ)が、ハサミのような働きをするたんぱく分解酵素（β＜ベータ＞セクレターゼやγ＜ガンマ＞セクレターゼなど）によって切断され、Ａβたんぱくが生じることが判明した。
ならば、このハサミのような酵素の働きを抑えれば、Ａβたんぱくはできなくなる。
京都薬科大創薬科学フロンティア研究センター長の木曽良明教授（薬学）らは、酵素の働きを阻害する低分子化合物のペプチド「ＫＭＩ−４２９」を作った。ペプチドは、アミノ酸がたくさん集まった化合物だ。
木曽教授らは、遺伝的にアルツハイマー病になりやすいモデルマウスの脳内（海馬）に、この阻害剤を注入した。すると、βセクレターゼといわれる酵素の働きが抑えられ、Ａβたんぱくのうち、特に毒性の強い「４２」という種類の生成を減らすことを突き止めた。
画期的な成果だが、まだ薬にはなっていない。これを追い抜くかのように、海外では皮下注射で酵素（βセクレターゼ）の働きを抑える薬剤も登場している。
○別の標的
一方、木曽教授らとは異なり、γセクレターゼというたんぱく分解酵素に狙いをつけて、Ａβたんぱくの生成を減らす薬の開発を進めているのは日本のエーザイ（東京）だ。
同社は日本で唯一、アルツハイマー病の治療薬として認可されている塩酸ドネぺジル（製品名アリセプト）を開発している。ただ、アリセプトは発症を遅らせる効果しかなく、根本治療薬にはなっていない。
これに対し、同社が新たに開発したＥ２０１２という薬剤は、服用したあと、脳に入って、Ａβたんぱくの生成を減らすことが分かった。
ただ、細胞の分化・誘導に必要なγセクレターゼの働きを抑えると、胃腸粘膜の肥大など副作用が起きる問題があった。同社は「ＡＰＰの切断の仕方に工夫をこらすことで副作用が出ないようにし、毒性の強いＡβたんぱく４２の生成を抑えることに成功した」と言う。
既に動物実験では成果を出し、今年５月、人の臨床試験が米食品医薬品局（ＦＤＡ）によって認められた。現在、安全性を確認するための第一段階に入っている。
いま、世界中の製薬会社が酵素阻害薬の開発にしのぎを削る。果たしてどの国のだれが一番乗りを果たすのか。
木曽教授は「免疫反応を利用したワクチン療法は、どういう副作用が出るか予測がつかない点で課題が残る。酵素阻害剤は作用メカニズムが分かっており、薬としてはより有望な気がする」と話している。
06/09/23 更新
・食べるワクチン動物で効果 アルツハイマー病(南日本新聞)
アルツハイマー病の原因物質とされるタンパク質「ベータアミロイド」の遺伝子をピーマンに組み込み、その葉を食べさせることで脳に蓄積したベータアミロイドを約半分に減らすことに、東京大の石浦章一教授（分子認知科学）らが23日までに、マウスで成功した。
葉の中にできたベータアミロイドが腸から吸収されることで、体内の抗体が増える仕組み。ベータアミロイドを直接注射する人間の臨床試験では髄膜炎が出た例があるが、今回のものは経口ワクチンで、副作用は出なかったという。人間で安全性と効果が確かめられれば「食べるワクチン」開発につながる可能性がある。
アルツハイマー病は、脳にたまったベータアミロイドが神経細胞を死滅させ、記憶や認知障害などの症状が出ると考えられている。
石浦教授によると、ベータアミロイドの精製は難しいため、ピーマンに遺伝子を導入して作らせるようにした。育った葉を細断し、家族性アルツハイマー病のマウス6匹に週1回、3ヶ月間食べさせたところ、脳のベータアミロイドは、食べさせなかったマウスに比べて平均で約半分に減少。血液中の抗体の量は、食べる前より増えていた。
石浦教授は「自然に老化したマウスにも効けば、アルツハイマー病では患者が最も多い原因不明の孤発性にも効果が望める」と話している。
今後とも、この内容についてはup-to-dateしていくつもりです。
06/09/12 更新
・現状の治療方法について(Alzheimer's association)
現在、アルツハイマー病を完全に治療する薬は存在しません。しかしながら、初期〜中等度のステージの患者に対しては、治療薬によって限られた時間に、症状が悪化するのを防ぐことが出来るかも知れないとされています。
その治療薬としては、tacrine (Cognex®), donepezil (Aricept®), rivastigmine (Exelon®), or galantamine (Razadyne®, Reminyl®としても知られる)などがあります。
また、中等度〜高度に進行したアルツハイマー病に対して、memantine (Namenda® NMDAアンタゴニスト)を使用することが試みられていますが、その効果も限られたものです(ADEAR参考)。
・国内での治療について(日本神経学会治療ガイドライン)。
現在，本邦で認可されているAD治療薬はアセチルコリン・エステラーゼ（AChE）阻害薬であるドネペジル（アリセプト®）のみである。投与12週後以降、ドネペジル群は偽薬群に比較して有意な症状の改善が認められた。なお、軽度および中等度のAD患者がドネペジルの治療対象であるが、中等度および高度障害のAD患者にも有効であるとの報告がある(日本神経学会治療ガイドライン)。
ドネペジル以外のADの治療薬としては、以下のようなものがある。
ただし、以下の薬剤はADの治療薬として本邦では認可されていない。しかし、ドネペジルが無効であったり、副作用のため服薬困難な場合には、ビタミンEやセレギリンなどの投与を考慮してもよいと思われる(ただし、保険適用外である。*印のものは外国では認可されている)。
AChE阻害薬：タクリン、リバスチグミン、ガランタミン、α-tocopherol（ビタミンE）
MAO-B阻害薬：塩酸セレギリン（エフピー®）
非ステロイド系消炎鎮痛薬(NSAID)
その他：メシル酸ジヒドロエルゴロトキシン（ヒデルギン®），エストロゲン補充療法，メラトニン，銀杏の葉などの植物製剤，キレート剤など
・アルツハイマー病治療薬Flurizanの臨床試験
Myriad Genetics社は、カナダで軽度アルツハイマー病患者を対象に実施された選択的β-42アミロイド低下薬Flurizan（一般名R-flurbiprofen）の第�響蠏兮鎧邯灰如璽燭髻∧胴駭掲�精神医学会（AAGP）の第19回年次集会で発表した。
Flurizan 800mgの1日2回投与を受けたアルツハイマー病患者では、認知ならびに記憶減退に対する遅延効果が合計21ヶ月に及ぶ投薬治療後も引き続き認められ、また、日常生活における総合的機能と活動の維持が同薬400mg群とプラセボ群よりも多く認められた。
21ヶ月日のアルツハイマー病共同研究・日常生活動作（ADCS-ADL）評価で、Flurizan800mg（1日2回）投与群では、プラセボ群の外挿値と比較した作用強度が52％となり、有意（p＝0.029）であった。同じく21か月日の患者の総合機能では，臨床痴呆評価サブスケール（CDR-sb）で作用強度は75％となり、有意（p＝0.0007）であったとしている(Medical Tribune 2006/04/20)。
06/09/17 更新
・毎日新聞(2006年9月14日 朝刊)
アルツハイマー病がドイツで初めて報告されて、今年で100年。ここ数年、予防や治療につながる有望な研究成果が出ており、「あと5〜10年で特効薬が誕生する」と予測する専門家もいる。研究の最前線を報告する。
＜ワクチン療法開発、着々と−「消しゴム」誕生に望み＞
アルツハイマー病の患者の脳に共通して見られるのは、「老人斑」といわれるシミのような病変だ。その主な成分は、アミロイドベータ（Ａβ）たんぱく。これが凝集して塊となり、塊が増えていくと神経細胞が死に、脳が萎縮（いしゅく）していく。
アルツハイマー病の研究で知られる東京都精神医学総合研究所の秋山治彦参事研究員は「治療薬の最大の焦点は、Ａβたんぱくの凝集をいかに防ぎ、どう除去するかにしぼられてきた」と話す。
＜抗体づくり＞
つまり、Ａβたんぱくをなくす“消しゴム”を作れば良い。この考えでいま有力視されているのが、人の体内にＡβたんぱくの抗体を作る「ワクチン療法」だ。
米国のエラン社は９９年、Ａβたんぱくをマウスに注射すると、同たんぱくを分解・除去する抗体ができることを確認。０１年から、約３００人のアルツハイマー病患者を対象に、同たんぱくを注射する治験を始めた。
その結果、多くの患者で実際に抗体ができ、老人斑の減少が見られた。しかし１８人（６％）に髄膜脳炎が出て、治験は中止された。免疫細胞が活発になりすぎ、脳炎が生じたと考えられている。
＜副作用対策＞
これを教訓に、副作用のないワクチン療法開発に焦点が移った。
その一つの先端を走るのが、国立長寿医療センター研究所（愛知県大府市）の原英夫研究員らだ。Ａβたんぱくを作る無害なウイルスを腸溶剤カプセルに入れ、口から飲ませて腸で抗体をつくる方法を研究している。
アルツハイマー病のモデルマウスで実験したところ、予想通り腸に抗体ができ、その抗体が脳に移って、Ａβたんぱくの蓄積を抑えることが分かった。副作用はなく、迷路テストでマウスの認知能力向上が確認された。サルの実験でも老人斑が減ったという。後は、人の臨床試験で効果を確かめるだけだ。原さんは「経口ワクチンで根本的な治療法に望みが出てきた」と語る。
＜DNAを利用＞
一方、東京都神経科学総合研究所の松本陽参事研究員らは、Ａβたんぱくを作り出す遺伝子を組み込んだDNA（プラスミド）をマウスに注射し、抗体をつくらせる方法を開発した。
注射しないマウスに比べ、Ａβたんぱくは2分の1に減り、過剰な免疫反応など副作用はなかった。松本研究員は「ウイルスを使わない点で、より安全だ」という。また、林原生物化学研究所（岡山市）の研究陣は、副作用が起きないよう、同たんぱくだけを攻撃する抗体を効率よく作るペプチドワクチンを作った。
ペプチドはアミノ酸がつながったもので、合成装置で作る。マウスに鼻から投与したところ、抗体が大量にできた。三輪尚克・同医薬事業開発プロジェクト・サブディレクターは「鼻や口から投与できるうえ、製造コストが安いのが最大の利点」と、将来の医薬品候補になると話す。
アルツハイマーの原因を取り除く「消しゴム」が生まれる日は、そう遠くなさそうだ。
・開発中のアルツハイマー病など認知症の薬は42種類（5月15日/ Medicines in Development for Neurologic Disorders）
アメリカ製薬研究製造会（Pharmaceutical Research and Manufacturers of America-PhRMA）が5月15日に発表した報告書によると、アメリカで現在開発中の神経疾患の薬は240種であるが、アルツハイマー病など認知症の薬は42種類である。このなかには、AlzhemedやFlurizanなど臨床試験が最も進んだ第�形蠅�8種類の薬も含まれている。
・臨床試験にかけられているアルツハイマー病治療薬
Alzheimer's associationによれば、現在アメリカで行われている臨床試験は、第�形蠱奮�にあるAntigonadotropin-Leuprolide in Alzheimer's Disease Drug Investigation (ALADDIN)や第�響蠅砲△�evaluating lecozotan (SRA-333)などがあり、21の大規模臨床試験が行われている。
他にも、軽度認知障害や軽度記憶障害などについての臨床試験が3件、予防試験(Prevention trials)についても3件、他にも老化による変化と関連があると考えられているアルツハイマー病や軽度認知障害や軽度記憶障害などについての臨床試験が3件行われている。(→詳しくはAlzheimer's association)
・アルツハイマー病根本治療への展望(アルツハイマー病の起こる仕組みと治療)
アルツハイマー病の成り立ちがわかるにつれて、アミロイド仮説に沿った根本治療の試みが始まっています。
1)セクレターゼ阻害剤
アミロイドベータ蛋白質の産生を抑制することによるアルツハイマー病治療の試みが検討されています。アミロイド前駆体蛋白質を切断するセクレターゼ酵素（βセクレターゼ・γセクレターゼ）の阻害剤を患者さんに投与すれば、アミロイドβ蛋白質の産生が抑制されてアルツハイマー病が改善するのではないかという考えです。
2)アミロイドβ蛋白質ワクチン
ワクチンによる予防や治療法も大きく期待されています。この方法はアミロイドβ蛋白質をワクチン（免疫原）として患者さんに投与し、体内でのアミロイドβ蛋白質に対する自治の産生を高めさせ、免疫の働きを利用してアミロイドβ蛋白質の除去を促進させるという治療法です。
3)金属イオンキレーター
アミロイドβ蛋白質の凝集を促進する銅・亜鉛イオンの除去剤(キレーター)を患者さんに投与すれば、老人斑の形成が抑制され、アルツハイマー病治療につながるのではないかという考えも提出されています。
・アルツハイマー病の新たな治療標的を発見〜アミロイドβペプチドの分解を促進〜(理化学研究所)
◇ポイント◇
1)アルツハイマー病原因物質の分解を制御する生理活性物質(ソマトスタチン)を発見しました。
2)この生理活性物質に対する受容体は、現実的な創薬標的となります。
3)患者数の最も多い孤発性アルツハイマー病の原因解明に道を開きました。
独立行政法人理化学研究所（野依良治理事長）脳科学総合研究センター（甘利俊一センター長）神経蛋白制御研究チーム（西道隆臣チームリーダー）は、アルツハイマー病に対する新たな治療標的を発見しました。アルツハイマー病の根本原因は、脳内におけるアミロイドβペプチド（Aβ）の蓄積です。当研究チームは、これまで、世界で初めてAβ分解酵素ネプリライシンを同定し、この活性が下がると脳内Aβレベルが上昇することを示してきました（Nat. Med., 2000; Science, 2001; Lancet 2003）。さらに、実験的遺伝子治療により、アルツハイマー病モデルマウスにおけるAβ蓄積を抑制することも実証しました(J. Neurosci., 2004)。
今回は、遺伝子治療のような外科的処置を用いずに脳内ネプリライシン活性を制御する薬理学的方法を検索しました。その結果、神経ペプチド（生理活性物質）の一種「ソマトスタチン」がネプリライシンの活性を上昇させ、Aβレベルを低下させることを発見しました。特に注目すべきことは、病原性の高いAβ分子種（Aβ42）のレベルを選択的に制御することです。
また、ソマトスタチンは、細胞表面の「ソマトスタチン受容体」に結合することによって生理活性を発揮します。この受容体は、「Gタンパクに連動した受容体（GPCR:G protein-coupled receptor）」なので、格好の創薬標的となります。特に脳内に選択的に発現するソマトスタチン受容体に対する合成作動薬は、副作用なくAβのレベルを下げるとともに、記銘力（経験内容を覚え、定着させる能力）の改善に役立つことが期待されます。実際にそのような薬物を合成することが可能であることは分かっていますから、実用化の可能性は高いと言えるでしょう。
さらに、もう一つ大切なことがあります。脳内のソマトスタチンは加齢によって減少し、アルツハイマー病患者脳では顕著に低下していることが知られています。今回の発見とあわせて考えると、加齢によるソマトスタチン減少がネプリライシン活性を低下させ、その結果、Aβ蓄積をひきおこすという可能性が浮上してきます。この仮説が正しければ、アルツハイマー病患者の大半を占める孤発性アルツハイマー病の原因が初めて解明されることになります。
06/09/18 更新
・糖尿病薬がアルツハイマー病の治療薬の可能性（5月1日/Seattlepi.nwsource.com2006年5月1日号）
糖尿病がアルツハイマー病の危険因子の一つであるなど、糖尿病とアルツハイマー病の関係が認識されている。
こうしたなかで糖尿病薬のひとつでインスリンの感受性を高めるという作用があり2型糖尿病の薬として使われているアヴァンディア（商品名：Avandia一般名：rosiglitazone。日本では未承認）の製薬会社GlaxoSmithKlineが今年の夏、臨床試験を行う予定である。
同社のRosesとSaunders医師らは、アルツハイマー病の危険因子と言われるApoE4を持たない軽度から中等度のアルツハイマー病の511人を対象に予備的臨床試験を行ったところ認知機能の低下の防ぐ効果を認めた（The Pharmacogenomics Journal2006年1月31日電子版）。この結果をもとに同社は、今年の夏に第三相臨床試験（オープン法）を開始する予定である(→こちら)。
06/09/22 更新
・「アルツハイマー最前線 中：有害たんぱくを作らせない」(毎日新聞 2006年9月15日)
<酵素によるＡβたんぱくの生成>
○酵素阻害剤も成果−−「薬」目指し臨床試験始まる
前回紹介したアルツハイマー病のワクチン療法は、脳内に生じる老人斑の主成分、アミロイドベータ（Ａβ）たんぱくを分解・除去する手法だ。一方で、そもそもＡβたんぱくを作らせない予防・治療法も生まれつつある。それが「酵素阻害剤」である。
○酵素のハサミ
スウェーデンでの研究によると、遺伝的にアルツハイマー病になりやすい家族性アルツハイマー病患者の脳を調べたところ、若いうちにＡβたんぱくが脳に蓄積することが分かった。
さらにその原因を探っていくと、細胞の膜を貫いているアミロイド前駆体たんぱく(ＡＰＰ)が、ハサミのような働きをするたんぱく分解酵素（β＜ベータ＞セクレターゼやγ＜ガンマ＞セクレターゼなど）によって切断され、Ａβたんぱくが生じることが判明した。
ならば、このハサミのような酵素の働きを抑えれば、Ａβたんぱくはできなくなる。
京都薬科大創薬科学フロンティア研究センター長の木曽良明教授（薬学）らは、酵素の働きを阻害する低分子化合物のペプチド「ＫＭＩ−４２９」を作った。ペプチドは、アミノ酸がたくさん集まった化合物だ。
木曽教授らは、遺伝的にアルツハイマー病になりやすいモデルマウスの脳内（海馬）に、この阻害剤を注入した。すると、βセクレターゼといわれる酵素の働きが抑えられ、Ａβたんぱくのうち、特に毒性の強い「４２」という種類の生成を減らすことを突き止めた。
画期的な成果だが、まだ薬にはなっていない。これを追い抜くかのように、海外では皮下注射で酵素（βセクレターゼ）の働きを抑える薬剤も登場している。
○別の標的
一方、木曽教授らとは異なり、γセクレターゼというたんぱく分解酵素に狙いをつけて、Ａβたんぱくの生成を減らす薬の開発を進めているのは日本のエーザイ（東京）だ。
同社は日本で唯一、アルツハイマー病の治療薬として認可されている塩酸ドネぺジル（製品名アリセプト）を開発している。ただ、アリセプトは発症を遅らせる効果しかなく、根本治療薬にはなっていない。
これに対し、同社が新たに開発したＥ２０１２という薬剤は、服用したあと、脳に入って、Ａβたんぱくの生成を減らすことが分かった。
ただ、細胞の分化・誘導に必要なγセクレターゼの働きを抑えると、胃腸粘膜の肥大など副作用が起きる問題があった。同社は「ＡＰＰの切断の仕方に工夫をこらすことで副作用が出ないようにし、毒性の強いＡβたんぱく４２の生成を抑えることに成功した」と言う。
既に動物実験では成果を出し、今年５月、人の臨床試験が米食品医薬品局（ＦＤＡ）によって認められた。現在、安全性を確認するための第一段階に入っている。
いま、世界中の製薬会社が酵素阻害薬の開発にしのぎを削る。果たしてどの国のだれが一番乗りを果たすのか。
木曽教授は「免疫反応を利用したワクチン療法は、どういう副作用が出るか予測がつかない点で課題が残る。酵素阻害剤は作用メカニズムが分かっており、薬としてはより有望な気がする」と話している。
06/09/23 更新
・食べるワクチン動物で効果 アルツハイマー病(南日本新聞)
アルツハイマー病の原因物質とされるタンパク質「ベータアミロイド」の遺伝子をピーマンに組み込み、その葉を食べさせることで脳に蓄積したベータアミロイドを約半分に減らすことに、東京大の石浦章一教授（分子認知科学）らが23日までに、マウスで成功した。
葉の中にできたベータアミロイドが腸から吸収されることで、体内の抗体が増える仕組み。ベータアミロイドを直接注射する人間の臨床試験では髄膜炎が出た例があるが、今回のものは経口ワクチンで、副作用は出なかったという。人間で安全性と効果が確かめられれば「食べるワクチン」開発につながる可能性がある。
アルツハイマー病は、脳にたまったベータアミロイドが神経細胞を死滅させ、記憶や認知障害などの症状が出ると考えられている。
石浦教授によると、ベータアミロイドの精製は難しいため、ピーマンに遺伝子を導入して作らせるようにした。育った葉を細断し、家族性アルツハイマー病のマウス6匹に週1回、3ヶ月間食べさせたところ、脳のベータアミロイドは、食べさせなかったマウスに比べて平均で約半分に減少。血液中の抗体の量は、食べる前より増えていた。
石浦教授は「自然に老化したマウスにも効けば、アルツハイマー病では患者が最も多い原因不明の孤発性にも効果が望める」と話している。
2006年09月11日
視神経管骨折とは
各論III-11「損傷，奇形」
視神経管骨折では複視がみられる。
[正解]：×
[正解率]：33.3%
[解説]
・概念
眉毛外側部を強打することで生じる視神経管の損傷。
原因としては、交通外傷、墜落事故などがある。
・症状
受傷直後に生じる視力の低下、視野障害、直接対光反射の減弱を起こす。
・検査と診断
眉毛外側部に外傷がある場合は、視神経管骨折が強く疑われる。
対光反射の検査、細隙灯顕微鏡検査、眼底・視力・視野の検査、さらに視神経管撮影、CT、MRIなどの画像診断を行う。
・治療
全身状態が許すかぎり、高張浸透圧（グリセオール、マンニトール500ml／日投与）とし、ステロイド薬の大量療法から漸減療法あるいはパルス療法（ステロイド薬の投与を大量・短期間行うこと）を開始することが多くなっている。しかし、画像診断上、視神経管の明らかな損傷をみた場合は外科的手術が必要になることがある。
複視とは、単一の物体の像が二重に見えること。網膜像が対応点からずれ、両眼融合ができないため起こる。外眼筋の麻痺（麻痺性斜視paralytic strabismus）によるものが多い。
視神経管骨折では複視がみられる。
[正解]：×
[正解率]：33.3%
[解説]
・概念
眉毛外側部を強打することで生じる視神経管の損傷。
原因としては、交通外傷、墜落事故などがある。
・症状
受傷直後に生じる視力の低下、視野障害、直接対光反射の減弱を起こす。
・検査と診断
眉毛外側部に外傷がある場合は、視神経管骨折が強く疑われる。
対光反射の検査、細隙灯顕微鏡検査、眼底・視力・視野の検査、さらに視神経管撮影、CT、MRIなどの画像診断を行う。
・治療
全身状態が許すかぎり、高張浸透圧（グリセオール、マンニトール500ml／日投与）とし、ステロイド薬の大量療法から漸減療法あるいはパルス療法（ステロイド薬の投与を大量・短期間行うこと）を開始することが多くなっている。しかし、画像診断上、視神経管の明らかな損傷をみた場合は外科的手術が必要になることがある。
複視とは、単一の物体の像が二重に見えること。網膜像が対応点からずれ、両眼融合ができないため起こる。外眼筋の麻痺（麻痺性斜視paralytic strabismus）によるものが多い。
