2006年10月
2006年10月28日
治験について
【1．治験とは】
治験とは医薬品製造販売承認を得るために行われる臨床試験のことである。動物を対象とした前臨床試験（非臨床試験）により薬の候補物質の安全性および有効性を検討し、安全で有効な薬物となりうることが期待される場合に行われる。
次に、治験の流れについて記す。
治験は第I相から第IV相までの4段階で行われることが多い。ただし、第�形蟷邯海紡紳腓併�間のかかる抗がん剤に関しては、第II相までの結果をもとに第�形蠅了邯骸損楫弉茲睚擦擦鴇鞠Э柔舛鮃圓Δ海箸�ある。
・第I相（フェーズ I）
自由意思に基づき志願した健常成人を対象とし、被験薬を少量から段階的に増量し、被験薬の薬物動態（吸収、分布、代謝、排泄）や安全性（有害事象、副作用）について検討することを主な目的とした探索的試験である。動物実験の結果をうけてヒトに適用する最初のステップであり、安全性を検討する上で重要なプロセスであるが、抗がん剤などの副作用が強いと予想されるものは倫理的な観点から健常人での試験を行わないことがある。また、抗がん剤の試験の場合は、次相で用いる用法・用量を検討することも重要な目的となる。
・第II相（フェーズ II）
第II相試験は第I相の結果をうけて、比較的軽度な少数例の患者を対象に、有効性・安全性・薬物動態などの検討を行う試験である。多くは、次相の試験で用いる用法・用量を検討するのが主な目的であるが、有効性・安全性を確認しながら徐々に投与量を増量させたり、プラセボ群を含む3群以上の用量群を設定して用量反応性を検討したり、その試験の目的に応じて様々な試験デザインが採用される。探索・検証の両方の目的を併せ持つことが少なくないため、探索的な前期第II相と検証的な後期第II相に分割することもある。その他にも、第I/II相として第I相と連続した試験デザインや、第II/III相として第III相に続けて移行する試験デザインもある。また、毒性の強い抗がん剤に関しては、この第II相で腫瘍縮小効果などの短期間に評価可能な指標を用いて有効性を検証し、承認申請を行うことがある。
・第�形蝓淵侫А璽� III）
上市後に実際にその化合物を使用するであろう患者を対象に、有効性の検証や安全性の検討を主な目的として、より大きな規模で行われるのが第�形蠅任△襦�それまでに検討された有効性を証明するのが主な目的であるため、ランダム化や盲検化などの試験デザインが採用されることがほとんどである。数百例以上の規模になることもあるため、多施設共同で行う場合が多い。抗がん剤の場合は、製造販売後に実施されることが多い。
第I相から第III相までの試験成績をまとめ、医薬品製造販売申請が行われる。規制当局による審査を受けて承認されると医薬品としての販売が可能となる。
・第IV相（フェーズ IV）
製造販売後臨床試験と呼ばれ、実際に市販した後に広く使用されることにより、第III相まででは検出できなかった予期せぬ有害事象や副作用を検出するのが主な目的である。
また、試験の方法について以下に記す。 治験では、被験薬の効果を検討するために、実際には効果のない物質（偽薬、プラセボ）やすでに効果が確認され市販されている薬剤（実薬対照）との比較が行われるが、被験者が何を投与されたかがわかることでその効力が変化してしまうことがある。これを防ぐために、被験者には何を投与したかがわからないようにすることを盲検試験と呼ぶ。しかし、投与する医療機関のスタッフが何を投与しているか知っているとそれが態度に表れてしまう場合があり、あるいは有害事象等の評価に際して先入観が入り込んでしまうことがある。これを防ぐため、投与する医師にも投与しているのが被験薬であるのか対照薬であるのかわからなくするのが二重盲検試験（ダブルブラインド）である。この場合、治験薬（プラセボ、実薬対照、被験薬を含む治験で用いられる物質の総称）はコードで管理され、治験実施者から独立した割付責任者が割付コードを保管し、データ固定後に割付情報を開示（キーオープン）する。
【2.治験の要件】
まず必要となるのが、患者に対するインフォームド・コンセントである。治験への参加に先立ち、実施される試験の目的や内容、ほかの治療法などについて詳しく説明し、本人の自由意思により治験に参加するかどうかを決める。インフォームド・コンセントは、ヘルシンキ宣言の中でも基本原則として重要な位置を占める。以下に、治験の要件となるヘルシンキ宣言の基本原則について記す。
�ヾ擬圈θ鏝骸塋〕�の尊重。
�∨椰佑亮�発的・自由意思による参加。
��インフォームド・コンセント取得の必要。
�の冤�審査委貞会の存在。
�ゾ鐚嬰�な医学研究であること
また、宣言の保護対象が単にヒトだけにとどまらず、ヒト由来の臓器・組織・細胞・遺伝子、さらには診療情報まで含むこと、および宣言の対象者が医学研究にかかわるすべての人々であることとされている。
インフォームドコンセントを行う際には、説明文書に以下のようなことが書かれる必要がある。すなわち、
・治験の目的、治験薬の使用方法、検査内容、参加する期間
・期待される効果と予想される副作用
・治験への参加はいつでもやめることができ、不参加の場合でも不利益は受けないこと
・副作用が起きて被害を受けた場合、補償を請求できること
・カルテ、検査結果などの医療記録を治験を依頼した製薬会社、厚生労働省、治験審査委 員会の担当者が見ること
・担当する医師の氏名、連絡先
・治験に関する質問、相談のための問い合わせ先
などである。また、カルテ、検査結果には、患者さんの名前や住所、電話番号などが記載されていますが、プライバシーは厳重に保護される、などの説明が医師に必要となる。
次に、関連する規制について述べる。治験を行う製薬会社、病院、医師は薬事法と、これに基づいて国が定めた「医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令」（＝GCP［Good Clinical Practiceの略］）という規則を守らなければならない。GCPに関しては、厚生省令第28号「医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令」（平成9年3月27日）、厚生労働省令第106号「医薬品の臨床試験の実施に関する省令の一部を改正する省令」（平成15年6月12日）、中央薬事審議会答申「医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）の内容」（平成9年3月13日）がある。これらによって遵守すべき点は、以下のようなものである。
1.治験の内容を国に届け出ること
製薬会社は、治験を担当する医師が合意した「治験実施計画書」を厚生労働省に届け出る。厚生労働省は、この内容を調査し、問題があれば変更等の指示を出す。
2.治験審査委員会で治験の内容をあらかじめ審査すること
治験審査委員会では「治験実施計画書」が、治験に参加される患者さんの人権と福祉を守って「くすりの候補」のもつ効果を科学的に調べられる計画になっているか、治験を行う医師は適切か、参加される患者さんに治験の内容を正しく説明するようになっているかなどを審査する。
治験審査委員会には、医療を専門としない者と病院と利害関係がない独立した者が必ず参加する。製薬会社から治験を依頼された病院は、この委員会の審査を受けて、その指示に従わなければならない。
3.同意が得られた患者のみを治験に参加させること
治験の目的、方法、期待される効果、予測される副作用などの不利益、治験に参加されない場合の治療法などを文書で説明し、文書による患者さんの同意を得なければならない。
3.重大な副作用は国に報告すること
治験中に発生したこれまでに知られていない重大な副作用は治験を依頼した製薬会社から国に報告され、参加されている患者さんの安全を確保するため必要に応じて治験計画の見なおしなどが行われる。
4.製薬会社は、治験が適正に行われていることを確認すること
治験を依頼した製薬会社の担当者（モニター）は、治験の進行を調査して、「治験実施計画書」やＧＣＰの規則を守って適正に行われていることを確認する。
【3.治験の問題点】
国内の治験の問題点としては、�ー８慨偉擦泙任了�間が長期に及ぶ �⊆８海砲�かる費用が高額である ��治験の精度としての質を高く保ち続けるのが難しい などである(平成14年厚生労働省『医薬品産業ビジョン』)。その理由としては、以下のようなものが上げられる。
1．被験者（患者）のインセンティブが低いこと
これに関しては、治験の意義が浸透していない、国民皆保険で経済インセンティブが低 いなどの理由があげられる。
2．実施研究者のインセンティブが低いこと
治験に対する学問的評価、経済インセンティブが低いためであると考えられる。
3．治験の実施体制が弱いこと
治験実施体制が整っている医療機関が少ない。医師及び協力者の養成が不十分などの理 由が考えられる。
4．着実に実施する医師・医療機関が不足していること（供給の不足）による競争不足
また、国内では治験の空洞化も問題となっている。その理由としては、治験の空洞化が引き起こすものとして、以下のようなことがもたらされると考えられる。
・患者においては、治験が停滞し、新薬の承認が遅れ、新薬へのアクセスが遅れる。
・製薬企業や研究機関においては、研究開発力が低下し、薬剤開発費が海外へ投資されるなど、企業の衰退、雇用の減少が生じる。
・医師や研究者においては、治療技術や研究水準が向上しない。
などである。我が国の保健水準や産業の国際競争力にとって大きな損失をもたらすと考えられる。
【4.考察】
上記問題点について考察を記す。
まず、スピードに関してであるが、生活習慣病など一部の疾患では欧米に匹敵する早さが確保されてきている様子である。ただし、全般的には欧米並みのスピードが確保されているとは言い難い。治験の進捗がある程度改善された理由としては、最初に登場したCRO(開発業務受託機関)に加え、新しく登場したCRC(治験コーディネーター)やSMO(医療機関支援機関)の普及と治験広告の実施であろうと考えられる。これらの活用により、治験のインフラが整っておらず、従来治験が不可能であった小規模な医療機関においても治験が可能となり、対象疾患に応じた適切な医療機関の選択と治験の円滑実施が可能となった。こうした背景から、かつて治験実施施設として中心的役割を担ってきた大学病院や国立病院における治験が減少して、クリニック・私立医療機関での治験が大きく増加したため、スピードの改善ができたと考えられる。ゆえに、さらなるインフラ整備を行い、より多くの病院に協力体制を敷くことが重要であると考えられる。さらに、治験に参加する患者の治験に対するインセンティブを高める必要があると考えられる。
次に、クオリティについて記す。この事に関しては、高い水準が確保されつつある。その理由としては、新GCPへの対応が各企業で定着し、品質管理機能が強化されたことに加え、医療機関に配置されたCRCの存在が大きいと考えられる。治験を担当する医師が実施する多様な業務(対象候補の患者の選択、患者への治験の説明、治験計画に沿った患者への助言、調査票への記入、資料類の保存や管理など)を医師の指示かでサポートすることは、医師の負担軽減だけでなく、治験の品質を確保する上で、意義が深いと思われる。また、モニタリング業務の一部として新GCPにおいてどうにゅうされた直接閲覧、さらに承認申請後に実施される信頼性調査における指摘も品質の向上に寄与していると考えられる。
最後に、コストについて記す。臨床評価部会で2004年度に実施した調査では、対外的に支払った経費で算出した1症例あたりの費用は、国内で314万円、欧米を主とする海外では219万円であった。結果、1.4倍もの算出がみられた。さらに、モニターの自社員比率が高い国内治験では、さらに症例単価が高まると考えられる。これは、インフラが未だに不整備であるという点や、医療機関に支払う経費のありかたが関係していると考えられる。ゆえに、これらを改善する必要があると考えられる。
今までの努力や取り組みの枠組みでは、改善は確かにあるものの、改善の内容やスピードが期待するほどには望めないということが考えられる。臨床研究振興の法律などの整備、臨床研究体制の充実、GCP・運用の改定と教育体系導入、医療機関の設立母体や規模に応じた治験の枠組みのあり方など、治験の諸問題の底にある課題を整理し、抜本的な対応をはかる時期にあると考えられる。
治験とは医薬品製造販売承認を得るために行われる臨床試験のことである。動物を対象とした前臨床試験（非臨床試験）により薬の候補物質の安全性および有効性を検討し、安全で有効な薬物となりうることが期待される場合に行われる。
次に、治験の流れについて記す。
治験は第I相から第IV相までの4段階で行われることが多い。ただし、第�形蟷邯海紡紳腓併�間のかかる抗がん剤に関しては、第II相までの結果をもとに第�形蠅了邯骸損楫弉茲睚擦擦鴇鞠Э柔舛鮃圓Δ海箸�ある。
・第I相（フェーズ I）
自由意思に基づき志願した健常成人を対象とし、被験薬を少量から段階的に増量し、被験薬の薬物動態（吸収、分布、代謝、排泄）や安全性（有害事象、副作用）について検討することを主な目的とした探索的試験である。動物実験の結果をうけてヒトに適用する最初のステップであり、安全性を検討する上で重要なプロセスであるが、抗がん剤などの副作用が強いと予想されるものは倫理的な観点から健常人での試験を行わないことがある。また、抗がん剤の試験の場合は、次相で用いる用法・用量を検討することも重要な目的となる。
・第II相（フェーズ II）
第II相試験は第I相の結果をうけて、比較的軽度な少数例の患者を対象に、有効性・安全性・薬物動態などの検討を行う試験である。多くは、次相の試験で用いる用法・用量を検討するのが主な目的であるが、有効性・安全性を確認しながら徐々に投与量を増量させたり、プラセボ群を含む3群以上の用量群を設定して用量反応性を検討したり、その試験の目的に応じて様々な試験デザインが採用される。探索・検証の両方の目的を併せ持つことが少なくないため、探索的な前期第II相と検証的な後期第II相に分割することもある。その他にも、第I/II相として第I相と連続した試験デザインや、第II/III相として第III相に続けて移行する試験デザインもある。また、毒性の強い抗がん剤に関しては、この第II相で腫瘍縮小効果などの短期間に評価可能な指標を用いて有効性を検証し、承認申請を行うことがある。
・第�形蝓淵侫А璽� III）
上市後に実際にその化合物を使用するであろう患者を対象に、有効性の検証や安全性の検討を主な目的として、より大きな規模で行われるのが第�形蠅任△襦�それまでに検討された有効性を証明するのが主な目的であるため、ランダム化や盲検化などの試験デザインが採用されることがほとんどである。数百例以上の規模になることもあるため、多施設共同で行う場合が多い。抗がん剤の場合は、製造販売後に実施されることが多い。
第I相から第III相までの試験成績をまとめ、医薬品製造販売申請が行われる。規制当局による審査を受けて承認されると医薬品としての販売が可能となる。
・第IV相（フェーズ IV）
製造販売後臨床試験と呼ばれ、実際に市販した後に広く使用されることにより、第III相まででは検出できなかった予期せぬ有害事象や副作用を検出するのが主な目的である。
また、試験の方法について以下に記す。 治験では、被験薬の効果を検討するために、実際には効果のない物質（偽薬、プラセボ）やすでに効果が確認され市販されている薬剤（実薬対照）との比較が行われるが、被験者が何を投与されたかがわかることでその効力が変化してしまうことがある。これを防ぐために、被験者には何を投与したかがわからないようにすることを盲検試験と呼ぶ。しかし、投与する医療機関のスタッフが何を投与しているか知っているとそれが態度に表れてしまう場合があり、あるいは有害事象等の評価に際して先入観が入り込んでしまうことがある。これを防ぐため、投与する医師にも投与しているのが被験薬であるのか対照薬であるのかわからなくするのが二重盲検試験（ダブルブラインド）である。この場合、治験薬（プラセボ、実薬対照、被験薬を含む治験で用いられる物質の総称）はコードで管理され、治験実施者から独立した割付責任者が割付コードを保管し、データ固定後に割付情報を開示（キーオープン）する。
【2.治験の要件】
まず必要となるのが、患者に対するインフォームド・コンセントである。治験への参加に先立ち、実施される試験の目的や内容、ほかの治療法などについて詳しく説明し、本人の自由意思により治験に参加するかどうかを決める。インフォームド・コンセントは、ヘルシンキ宣言の中でも基本原則として重要な位置を占める。以下に、治験の要件となるヘルシンキ宣言の基本原則について記す。
�ヾ擬圈θ鏝骸塋〕�の尊重。
�∨椰佑亮�発的・自由意思による参加。
��インフォームド・コンセント取得の必要。
�の冤�審査委貞会の存在。
�ゾ鐚嬰�な医学研究であること
また、宣言の保護対象が単にヒトだけにとどまらず、ヒト由来の臓器・組織・細胞・遺伝子、さらには診療情報まで含むこと、および宣言の対象者が医学研究にかかわるすべての人々であることとされている。
インフォームドコンセントを行う際には、説明文書に以下のようなことが書かれる必要がある。すなわち、
・治験の目的、治験薬の使用方法、検査内容、参加する期間
・期待される効果と予想される副作用
・治験への参加はいつでもやめることができ、不参加の場合でも不利益は受けないこと
・副作用が起きて被害を受けた場合、補償を請求できること
・カルテ、検査結果などの医療記録を治験を依頼した製薬会社、厚生労働省、治験審査委 員会の担当者が見ること
・担当する医師の氏名、連絡先
・治験に関する質問、相談のための問い合わせ先
などである。また、カルテ、検査結果には、患者さんの名前や住所、電話番号などが記載されていますが、プライバシーは厳重に保護される、などの説明が医師に必要となる。
次に、関連する規制について述べる。治験を行う製薬会社、病院、医師は薬事法と、これに基づいて国が定めた「医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令」（＝GCP［Good Clinical Practiceの略］）という規則を守らなければならない。GCPに関しては、厚生省令第28号「医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令」（平成9年3月27日）、厚生労働省令第106号「医薬品の臨床試験の実施に関する省令の一部を改正する省令」（平成15年6月12日）、中央薬事審議会答申「医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）の内容」（平成9年3月13日）がある。これらによって遵守すべき点は、以下のようなものである。
1.治験の内容を国に届け出ること
製薬会社は、治験を担当する医師が合意した「治験実施計画書」を厚生労働省に届け出る。厚生労働省は、この内容を調査し、問題があれば変更等の指示を出す。
2.治験審査委員会で治験の内容をあらかじめ審査すること
治験審査委員会では「治験実施計画書」が、治験に参加される患者さんの人権と福祉を守って「くすりの候補」のもつ効果を科学的に調べられる計画になっているか、治験を行う医師は適切か、参加される患者さんに治験の内容を正しく説明するようになっているかなどを審査する。
治験審査委員会には、医療を専門としない者と病院と利害関係がない独立した者が必ず参加する。製薬会社から治験を依頼された病院は、この委員会の審査を受けて、その指示に従わなければならない。
3.同意が得られた患者のみを治験に参加させること
治験の目的、方法、期待される効果、予測される副作用などの不利益、治験に参加されない場合の治療法などを文書で説明し、文書による患者さんの同意を得なければならない。
3.重大な副作用は国に報告すること
治験中に発生したこれまでに知られていない重大な副作用は治験を依頼した製薬会社から国に報告され、参加されている患者さんの安全を確保するため必要に応じて治験計画の見なおしなどが行われる。
4.製薬会社は、治験が適正に行われていることを確認すること
治験を依頼した製薬会社の担当者（モニター）は、治験の進行を調査して、「治験実施計画書」やＧＣＰの規則を守って適正に行われていることを確認する。
【3.治験の問題点】
国内の治験の問題点としては、�ー８慨偉擦泙任了�間が長期に及ぶ �⊆８海砲�かる費用が高額である ��治験の精度としての質を高く保ち続けるのが難しい などである(平成14年厚生労働省『医薬品産業ビジョン』)。その理由としては、以下のようなものが上げられる。
1．被験者（患者）のインセンティブが低いこと
これに関しては、治験の意義が浸透していない、国民皆保険で経済インセンティブが低 いなどの理由があげられる。
2．実施研究者のインセンティブが低いこと
治験に対する学問的評価、経済インセンティブが低いためであると考えられる。
3．治験の実施体制が弱いこと
治験実施体制が整っている医療機関が少ない。医師及び協力者の養成が不十分などの理 由が考えられる。
4．着実に実施する医師・医療機関が不足していること（供給の不足）による競争不足
また、国内では治験の空洞化も問題となっている。その理由としては、治験の空洞化が引き起こすものとして、以下のようなことがもたらされると考えられる。
・患者においては、治験が停滞し、新薬の承認が遅れ、新薬へのアクセスが遅れる。
・製薬企業や研究機関においては、研究開発力が低下し、薬剤開発費が海外へ投資されるなど、企業の衰退、雇用の減少が生じる。
・医師や研究者においては、治療技術や研究水準が向上しない。
などである。我が国の保健水準や産業の国際競争力にとって大きな損失をもたらすと考えられる。
【4.考察】
上記問題点について考察を記す。
まず、スピードに関してであるが、生活習慣病など一部の疾患では欧米に匹敵する早さが確保されてきている様子である。ただし、全般的には欧米並みのスピードが確保されているとは言い難い。治験の進捗がある程度改善された理由としては、最初に登場したCRO(開発業務受託機関)に加え、新しく登場したCRC(治験コーディネーター)やSMO(医療機関支援機関)の普及と治験広告の実施であろうと考えられる。これらの活用により、治験のインフラが整っておらず、従来治験が不可能であった小規模な医療機関においても治験が可能となり、対象疾患に応じた適切な医療機関の選択と治験の円滑実施が可能となった。こうした背景から、かつて治験実施施設として中心的役割を担ってきた大学病院や国立病院における治験が減少して、クリニック・私立医療機関での治験が大きく増加したため、スピードの改善ができたと考えられる。ゆえに、さらなるインフラ整備を行い、より多くの病院に協力体制を敷くことが重要であると考えられる。さらに、治験に参加する患者の治験に対するインセンティブを高める必要があると考えられる。
次に、クオリティについて記す。この事に関しては、高い水準が確保されつつある。その理由としては、新GCPへの対応が各企業で定着し、品質管理機能が強化されたことに加え、医療機関に配置されたCRCの存在が大きいと考えられる。治験を担当する医師が実施する多様な業務(対象候補の患者の選択、患者への治験の説明、治験計画に沿った患者への助言、調査票への記入、資料類の保存や管理など)を医師の指示かでサポートすることは、医師の負担軽減だけでなく、治験の品質を確保する上で、意義が深いと思われる。また、モニタリング業務の一部として新GCPにおいてどうにゅうされた直接閲覧、さらに承認申請後に実施される信頼性調査における指摘も品質の向上に寄与していると考えられる。
最後に、コストについて記す。臨床評価部会で2004年度に実施した調査では、対外的に支払った経費で算出した1症例あたりの費用は、国内で314万円、欧米を主とする海外では219万円であった。結果、1.4倍もの算出がみられた。さらに、モニターの自社員比率が高い国内治験では、さらに症例単価が高まると考えられる。これは、インフラが未だに不整備であるという点や、医療機関に支払う経費のありかたが関係していると考えられる。ゆえに、これらを改善する必要があると考えられる。
今までの努力や取り組みの枠組みでは、改善は確かにあるものの、改善の内容やスピードが期待するほどには望めないということが考えられる。臨床研究振興の法律などの整備、臨床研究体制の充実、GCP・運用の改定と教育体系導入、医療機関の設立母体や規模に応じた治験の枠組みのあり方など、治験の諸問題の底にある課題を整理し、抜本的な対応をはかる時期にあると考えられる。
「華岡青州の妻」レポート
1)「華岡青州の妻」の中で、ヘルシンキ宣言違反である点について述べよ。
まず、ヘルシンキ宣言の序言によれば、「8．医学研究は、すべての人間に対する尊敬を深め、その健康及び権利を擁護する倫理基準に従わなければならない。弱い立場にあり、特別な保護を必要とする研究対象集団もある。経済的及び医学的に不利な立場の人々が有する特別のニーズを認識する必要がある。また、自ら同意することができないまたは拒否することができない人々、強制下で同意を求められるおそれのある人々、研究からは個人的に利益を得られない人々及びその研究が自分のケアと結びついている人々に対しても、特別な注意が必要である。」とある。この点に関して、加恵は家庭内において姑などの関係に悩んでおり、夫の愛情を得たいがため、もしくは嫁と姑の一家の主権をかけての争いに勝つため、実験台に名乗り出たとも考えられる。故に、上記宣言の"自ら同意することができないまたは拒否することができない人々、強制下で同意を求められるおそれのある人々"という部分に抵触するかもしれない、と考えられる。また、実験台の話が出たとき嫁と姑は争って実験台になることを申し出ている。この状況下で、果たして加恵は拒否することが出来たのか、はなはだ疑問である。
また、Ｂ．すべての医学研究のための基本原則によれば、「16．ヒトを対象とするすべての医学研究プロジェクトは、被験者または第三者に対する予想し得る危険及び負担を、予見可能な利益と比較する注意深い評価が事前に行われていなければならない。このことは医学研究における健康なボランティアの参加を排除しない。すべての研究計画は一般に公開されていなければならない。」とある。この点に関して、果たして"被験者または第三者に対する予想し得る危険及び負担を、予見可能な利益と比較する注意深い評価が事前に行われて"いたのであろうか、と疑問に思われる。さらに、「17．医師は、内在する危険が十分に評価され、しかもその危険を適切に管理できることが確信できない場合には、ヒトを対象とする医学研究に従事することを控えるべきである。医師は、利益よりも潜在する危険が高いと判断される場合、または有効かつ利益のある結果の決定的証拠が得られた場合には、すべての実験を中止しなければならない。」とある。果たして、"危険を適切に管理できることが確信できていた"と言えるのだろうか。こうした点に関して、第三者の意見や評価が無かったということで、麻酔薬の毒性を量る「親試実験」を繰り返したということが、問題があるのではないかと思われる。
2)「華岡青州の妻」の悲劇が繰り返されないためには、どうすべきか記せ。
上記問題点である"強制下で同意を求めた可能性"について述べる。これに関しては、ヘルシンキ宣言中にも記されているが、倫理審査委員会(研究者、スポンサー及びそれ以外の不適当な影響を及ぼすすべてのものから独立していることを要する) による監査が必要であると考えられる。そして、医師が患者に自由意志によるインフォームド･コンセントを、しっかりととっているのか、モニターすることが重要であると考えられる。もちろん、多くの治験患者すべてに関して、インフォームド・コンセントがどの程度なされているのか把握するのは難しいことと思われる。だが、その様相を把握することが、患者の置かれた状況や半ば強制的に治験へ参加させられたのか、などを理解するのに必要であると思われる。なぜなら、そうしたことが起こっている場合には、その情報をしっかりと治験を行う医師にフィードバックし、改善を促す必要があると考えられるからである。
そこで、以下のような方法による改善を考えた。途中で治験中止を求める患者が出た場合、その患者についてどのような理由で中止を求めたのか、また、医師の説明はどのようであったのかなどを書面によるアンケート、できればしっかりと委員会の人間が対面することで聞き取り調査を行うという方法である。そこで「今後も(担当の)先生にお世話になるとなれば、拒否することはできなかった…」といった、半ば強制的に治験に参加させられたのだという意見がきかれた場合、その情報をその医師にフィードバックして改善を願う、というものである。これは、『治験を中止した患者＝治験に不満をもっている』のではないか、という考えに基づくものである。参加している最中に無作為にアンケートするよりは、より不満や改善すべき点が引き出せるのではないか、と思う。もちろん、今後も治験を勧められた担当医師に診療を求める患者に関しては、医師への不満は出しにくいのではないか、とも考えられるが、しっかりと匿名性を持たせる(患者氏名は、絶対に医師へ明かさない。医師へは「受け持ち患者の一人が…」として説明する)などの前提を話した上なら、話しやすいのではないか、と考えられる。
まず、ヘルシンキ宣言の序言によれば、「8．医学研究は、すべての人間に対する尊敬を深め、その健康及び権利を擁護する倫理基準に従わなければならない。弱い立場にあり、特別な保護を必要とする研究対象集団もある。経済的及び医学的に不利な立場の人々が有する特別のニーズを認識する必要がある。また、自ら同意することができないまたは拒否することができない人々、強制下で同意を求められるおそれのある人々、研究からは個人的に利益を得られない人々及びその研究が自分のケアと結びついている人々に対しても、特別な注意が必要である。」とある。この点に関して、加恵は家庭内において姑などの関係に悩んでおり、夫の愛情を得たいがため、もしくは嫁と姑の一家の主権をかけての争いに勝つため、実験台に名乗り出たとも考えられる。故に、上記宣言の"自ら同意することができないまたは拒否することができない人々、強制下で同意を求められるおそれのある人々"という部分に抵触するかもしれない、と考えられる。また、実験台の話が出たとき嫁と姑は争って実験台になることを申し出ている。この状況下で、果たして加恵は拒否することが出来たのか、はなはだ疑問である。
また、Ｂ．すべての医学研究のための基本原則によれば、「16．ヒトを対象とするすべての医学研究プロジェクトは、被験者または第三者に対する予想し得る危険及び負担を、予見可能な利益と比較する注意深い評価が事前に行われていなければならない。このことは医学研究における健康なボランティアの参加を排除しない。すべての研究計画は一般に公開されていなければならない。」とある。この点に関して、果たして"被験者または第三者に対する予想し得る危険及び負担を、予見可能な利益と比較する注意深い評価が事前に行われて"いたのであろうか、と疑問に思われる。さらに、「17．医師は、内在する危険が十分に評価され、しかもその危険を適切に管理できることが確信できない場合には、ヒトを対象とする医学研究に従事することを控えるべきである。医師は、利益よりも潜在する危険が高いと判断される場合、または有効かつ利益のある結果の決定的証拠が得られた場合には、すべての実験を中止しなければならない。」とある。果たして、"危険を適切に管理できることが確信できていた"と言えるのだろうか。こうした点に関して、第三者の意見や評価が無かったということで、麻酔薬の毒性を量る「親試実験」を繰り返したということが、問題があるのではないかと思われる。
2)「華岡青州の妻」の悲劇が繰り返されないためには、どうすべきか記せ。
上記問題点である"強制下で同意を求めた可能性"について述べる。これに関しては、ヘルシンキ宣言中にも記されているが、倫理審査委員会(研究者、スポンサー及びそれ以外の不適当な影響を及ぼすすべてのものから独立していることを要する) による監査が必要であると考えられる。そして、医師が患者に自由意志によるインフォームド･コンセントを、しっかりととっているのか、モニターすることが重要であると考えられる。もちろん、多くの治験患者すべてに関して、インフォームド・コンセントがどの程度なされているのか把握するのは難しいことと思われる。だが、その様相を把握することが、患者の置かれた状況や半ば強制的に治験へ参加させられたのか、などを理解するのに必要であると思われる。なぜなら、そうしたことが起こっている場合には、その情報をしっかりと治験を行う医師にフィードバックし、改善を促す必要があると考えられるからである。
そこで、以下のような方法による改善を考えた。途中で治験中止を求める患者が出た場合、その患者についてどのような理由で中止を求めたのか、また、医師の説明はどのようであったのかなどを書面によるアンケート、できればしっかりと委員会の人間が対面することで聞き取り調査を行うという方法である。そこで「今後も(担当の)先生にお世話になるとなれば、拒否することはできなかった…」といった、半ば強制的に治験に参加させられたのだという意見がきかれた場合、その情報をその医師にフィードバックして改善を願う、というものである。これは、『治験を中止した患者＝治験に不満をもっている』のではないか、という考えに基づくものである。参加している最中に無作為にアンケートするよりは、より不満や改善すべき点が引き出せるのではないか、と思う。もちろん、今後も治験を勧められた担当医師に診療を求める患者に関しては、医師への不満は出しにくいのではないか、とも考えられるが、しっかりと匿名性を持たせる(患者氏名は、絶対に医師へ明かさない。医師へは「受け持ち患者の一人が…」として説明する)などの前提を話した上なら、話しやすいのではないか、と考えられる。
2006年10月24日
重症筋無力症の診断について
重症筋無力症とは、神経筋接合部の興奮伝達ブロックにより、筋の脱力，易疲労性が生じる疾患で、自己免疫疾患とされている。運動機能は末梢神経終末からアセチルコリンが分泌され、それがシナプス後筋線維膜に存在するアセチルコリン受容体タンパクと結合して終板電位を起こし、これが閾値に達すると筋活動電位が発生することで保たれている。本症においてはこのアセチルコリン受容体タンパクが障害を受けて減少し、そのために興奮伝達が阻害されている。
症状としては眼症状が高頻度で、眼瞼下垂，外眼筋麻痺(初発症状となることが多い)，複視がみられる。顔面筋，喉頭筋の症状も多く、嗄声，嚥下障害などをみる。四肢では肩，腰の筋の脱力が強い。こうした症状は少しの時間休養すると消失し、動作をくり返すと悪化する。また朝は比較的症状が軽く、夕方悪化することも多い(日内変動を認める)。こうした症状の不安定性と休息による回復性が本症の特徴である。こうした特徴に加えて、誘発筋電図での活動電位の減衰，抗コリンエステラーゼ薬の有効性（テンシロン試験），血清抗アセチルコリン受容体抗体価上昇などが確かめられれば診断は確定する。
本症では胸腺肥大，胸腺腫の合併の頻度が高く、胸腺摘出が根治療法につながる重要な方法である。
重症筋無力症の診断としては、以下のようなものがある(神経・筋疾患調査研究班の認定基準参考)。
確実例： 1 自覚症状の１つ以上，2 理学所見(a)〜(h)の１つ以上と(i)，(j)，3 検査所見(a)，(b)，(c)の１つ以上が陽性の場合
疑い例： 1 自覚症状の１つ以上，2 理学所見(a)〜(h)の1 つ以上と(i)，(j)，3 検査所見(a)，(b)，(c)が陰性の場合
1 自覚症状
(a) 眼瞼下垂 (b) 複視 (c) 四肢筋力低下 (d) 嚥下困難 (e) 言語障害
(f) 呼吸困難 (g) 易疲労性 (h) 症状の日内変動
2 理学所見
(a) 眼瞼下垂 (b) 眼球運動障害 (c) 顔面筋筋力低下 (d) 頸筋筋力低下
(e) 四肢・体幹筋力低下 (f) 嚥下障害 (g) 構音障害 (h) 呼吸困難
(i) 反復運動による症状増悪（易疲労性），休息で一時的に回復
(j) 症状の日内変動（朝が夕方より軽い）
3 検査所見
(a) エドロホニウム（テンシロン）試験陽性（症状軽快）
(b) Harvey-Masland 試験陽性（waning 現象）
(c) 血中抗アセチルコリンレセプター抗体陽性
[補足]
・テンシロン試験
効果も早く分解も速いテンシロン（edrophonium chloride，アンチレックス）を用いて行う薬物試験。成人では通常1アンプル（1 mL，テンシロン10mg含有）を静注する。最初半量を注入し、異常が生じなければさらに半量を追加する。重症筋無力症の診断に簡便な検査で、静注後1〜3分の間に眼瞼下垂，複視などの眼症状や，四肢の筋力，誘発筋電図での活動電位漸減現象の改善があれば陽性。ときに他疾患での偽陽性もあり注意を要する。
・Harvey-Masland試験
筋電計を用いた低頻度の反復神経刺激試験（Harvey-Masland試験）において、低頻度(1〜3Hz)連続刺激で漸減現象（waning）がみられる。
・抗AChR抗体
重症筋無力症myasthenia gravis患者血中に抗AChR抗体（抗アセチルコリン受容体抗体）が高頻度に検出されており、この病因は自己免疫によることが明らかになりつつある。患者が産生する抗AChR抗体は骨格筋終板のアセチルコリン受容体に結合し、補体結合による膜の崩壊，マクロファージによる貪食などによりアセチルコリン受容体を減少させる。その主要抗原部位はアセチルコリン受容体のα鎖上に存在する。
MLF症候群とは
MLF (medial longitudinal fasciculus)症候群は、核間性眼筋麻痺，失調性眼振ともいう。
一眼または両眼の内転障害があるが、輻輳は保持され、さらに病変側の眼球が外転した場合に水平性眼振がみられる。発病は急激で復視が著しい。内側縦束（MLF）が外転神経核付近で障害された場合に生じる。
理由としては、水平性眼球運動の刺激は同側の外転神経核に至り外直筋を収縮させる一方、反対側のMLFの中を上行し、反対側の動眼神経内直筋核に至り内直筋を収縮させるが、輻輳はMLFを介してはいないためである。原因は、外国では多発性硬化症が多く、わが国では血管性病変が多いとされている。
側方凝視、たとえば左方凝視に際して、右眼の内転が起こらず、交叉性複視を伴う。このような麻痺は、しばしば動眼神経障害による内直筋麻痺に際してみられるが、核間麻痺において、これと根本的に異なるところは、両眼の輻湊に際しては、側方凝視に際して動かなかった眼球の内転が起こることである。すなわち、眼球の内転が側方凝視に際しては見られず、輻湊に際しては正常に見られるのが核間性麻痺である。動眼神経麻痺と異なる点は、さらに瞳孔の示す態度が正常である。核間性眼球運動麻痺は、一側の眼球に生ずることがあるが、多くの場合は両側性に見られる。
この症状をきたす病変は、動眼神経核と外転神経核とを連絡する内側縦束にあるといわれ、すなわち上部脳橋から下部中脳の高さにおける内束縦束の障害によって生ずる。この場合、一側の内束縦束の障害によって同側の眼の内転が障害される。
核間性眼球運動麻痺の病因としては、この麻痺が両側性に見られるとき、その多くは多発性硬化症によるものである。その際、この麻痺は長く存続するが、同時にまた可逆性で改善する。このほかには、脳幹を障害する脳炎、および後頭蓋窩腫瘍に見られる。すなわち脳橋部腫瘍および結核腫、小脳腫瘍及び膿瘍などに見られることがある。しかしながら脳橋部結核腫においては、核間性麻痺は一側性であり、逆に一側性の核間性麻痺の多くは、橋被蓋の結核腫によるとされている。その他には脳幹および下部中脳の脳軟化、あるいは出血にみられる。
