機ADPKDにおける病因遺伝子1)2)
 常染色体優性多発性嚢胞腎ADPKDの病因遺伝子ADPKDの病因遺伝子として、患者家系の連鎖解析により第16染色体短腕のPKD1遺伝子と第4染色体長腕のPKD2遺伝子が同定された1)。約85%の患者にPKD1遺伝子異常が、15%の患者にPKD2遺伝子異常が認められる。また、PKD1遺伝子およびPKD2遺伝子のいずれにも連鎖しない患者家系も報告されておりPKD3遺伝子の存在が予想されるが、現時点では同定されていない。

供PKD遺伝子蛋白ポリシスチンの機能
 PKD1遺伝子はポリシスチン1蛋白を、PKD2遺伝子はポリシスチン2蛋白を産生する。腎臓尿細管細胞ではポリシスチン1および2蛋白の発現が確認されている。
 ポリシスチン1は、細胞・細胞間または細胞・細胞外マトリックス間の接着蛋白、あるいは細胞膜上での受容体として細胞増殖や細胞内シグナル伝達に関与し、ポリシスチン2は、細胞膜あるいは細胞内小器官内でイオンチャンネルとして機能していると推定されている3)4)。
 近年、尿細管細胞の管腔側にあるprimary ciliaの細胞膜上でポリシスチン1とポリシスチン2が複合体を形成し、ポリシスチン1が尿の流れを感知するセンサーとして働き、ポリシスチン2がカルシウムチャンネルとして細胞内へのカルシウム流入を調節しているという説5)が提唱されている。

掘PKD遺伝子異常と嚢胞形成について
 ADPKDではポリシスチンの異常が嚢胞形成などの病態に関連していると考えられているが、PKD遺伝子の異常が嚢胞形成に関与する機序については、現時点ではわかっていない。一方嚢胞の拡大に関しては、protein kinase AやEpidermal Growth Factorを介する嚢胞の拡大機序が培養細胞・動物モデルで確認され、今後、ADPKD患者に嚢胞拡大抑制による治療の検討が進む可能性がある。
 PKD2に連鎖する家系はPKD1に連鎖する家系に比較し予後が良好であると報告されているが、同じ遺伝子異常を持っているはずの同一家系内でも個々の症例により予後に違いがあることから、PKD遺伝子以外に予後を規定する因子の存在が想定されている。
【仮説6)】
 PC1(polycystin 1)とPC2(polycystin 2)は細胞内部分で、相互に関連を持って機能している。PC1とPC2は尿細管細胞繊毛(cilia)に共存し、尿細管液の流れを感知して細胞内にCa2+イオンを流入させる働きをしている。PC2はendoplasmic reticulum(ER)に豊富に発現しており、transient receptor potential (TRP) channel superfamily のsubfamily メンバーである。 PC2はCaイオンによって活性化される、high conductance ER channelで、2価陽イオンに対して透過性を有する。PKD細胞では、この機能が喪失している為、細胞内Ca濃度が低下する。
 EGF receptor(EGFR)は、PKD細胞で過剰発現しているが、EGFRの下流にあるRaf1, MEK, ERKの刺激伝達系は細胞増殖を刺激する(正常細胞ではcyclic-AMPによって活性化されるPKAはこのEGF以下の刺激伝達系を抑制している)。PKD細胞ではcyclic-AMPによって活性化されるPKAは、細胞内Ca2+イオン濃度が低下していることが原因となり、EGF以下の刺激伝達系を刺激する。その為、PKD細胞ではcyclic-AMPが細胞増殖を刺激すると考えられている。cyclic-AMPによって活性化されるPKAはapical側にあるCFTR(Clの膜を介する転送を促進する)を刺激して、嚢胞内へのCl分泌を高める。
 一個の細胞のPKD遺伝子の胚細胞変異に付け加えて、対立遺伝子の体細胞変異・欠失が起きて(second hit)、その細胞がモノクローナルに増殖して嚢胞を形成する二段階説が示されている。

1)The European Polycystic Kidney Disease Consortium. The polycystic kidney disease 1 gene encodes a 14 kb transcript and lies within a duplicated region on chromosome 16. Cell. 77: 881-894, 1994
2)Mochizuki T, Wu G, Hayashi T, et al.: PKD2, a gene for polycystic kidney disease that encodes an integral membrane protein. Science. 272: 1339-1342,1996.
3)Gonzalez-Perrett S, Batelli M, Kim K, et al.: Polycystin-2, the protein mutated in autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD), is a Ca2+-permeable nonselective cation channel. Proc Natl Acad Sci USA. 98: 1182-1187, 2001.
4)Koulen P, Cai Y, Geng L, et al.: Polycystin-2 is an intracellular calcium release channel. Nat Cell Biol. 4: 191-197, 2002.
5)Nauli SM, Alenghat FJ, Luo Y, et al.: Polycystins 1 and 2 mediate mechanosensation in the primary cilium of kidney cells. Nat Genet. 33: 129-137, 2003.
6)厚生労働省 腎・泌尿器系疾患調査研究班 多発性嚢胞腎(2006.11.17