年間9000人以上の命を奪う血液がんの一種、悪性リンパ腫は、比較的治りやすいものから治療が難しいものまで、20以上もの種類があるのが特徴だ。治療法もそれぞれ異なる。なかでも最も治りにくいとされる種類に対する新薬が、相次いで登場。効果に期待が集まっている。

悪性リンパ腫は、白血球の中のリンパ球の一部ががん化する病気だ。首やわきの下、足の付け根などのリンパ節にしこりができることが多い。胃や肺などにできることもある。高齢化とともに患者は増えている。

悪性リンパ腫は、ホジキンリンパ腫(患者の約5%)と、非ホジキンリンパ腫(同約95%)の二つに大きく分かれる。このうちホジキンリンパ腫は、比較的抗がん剤が効きやすい。

一方、非ホジキンリンパ腫は、進行のゆっくりした「低悪性度」から、月単位で進む「中悪性度」、週単位で急速に悪化する「高悪性度」と、病気の進み具合は様々だ。

ただし、「高悪性度」の悪性リンパ腫は、進行も速いが薬もよく効き、治りやすい。実は、やっかいなのは「低悪性度」の悪性リンパ腫だ。進行は遅いのだが、薬があまり効かない。名古屋市の名古屋第二赤十字病院血液・腫瘍(しゅよう)内科部長の小椋美知則さんは「再発を繰り返し、治療が手詰まりとなることも多い」と話す。

新薬の対象となるのは、「低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫」と、「マントル細胞リンパ腫」(低悪性度と中悪性度の中間)。両者で非ホジキンリンパ腫の約4割を占める、治りにくい悪性リンパ腫の代表だ。

新薬の一つは、昨年承認された飲み薬、フルダラ錠(一般名リン酸フルダラビン)。従来の抗がん剤のような、脱毛やしびれの副作用はないが、白血球減少などには気をつける必要がある。

もう一つは、今年に承認された注射薬のゼヴァリン(一般名イブリツモマブチウキセタン)。薬にイットリウム90という放射性物質を結合させ、放射線を発し、がん細胞を殺す。

80歳代のA子さんは6年前、低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫と診断され、抗がん剤治療を受けてきたが、今年3度目の再発を起こした。同病院で、ゼヴァリンの注射を受けたところ、1か月後には、検査でもがんが見つからなくなった。

ゼヴァリンの治療ができるのは、放射線の管理ができる約60施設に限られる。体内の放射線はすぐに外出しても問題ないレベルに下がる。いずれも、従来の抗がん剤が効かなくなったり再発したりした患者が対象だ。

小椋さんは「これらの悪性リンパ腫は、新薬でも完全に治すことは困難だが、再発までの期間を延ばすことが期待でき、従来の薬が効かなくなった患者にとって新たな選択肢が増えた意義は大きい。副作用が比較的少ないため、高齢患者に使いやすいのも利点だ」と話している。
(悪性リンパ腫の新薬 再発治療 選択肢広がる)


悪性リンパ腫は、リンパ節や全身のリンパ組織(胸腺、脾臓、扁桃腺、リンパ管など)に存在する、リンパ球系細胞の悪性腫瘍です(腫瘍の起源や、腫瘍化の過程も単一ではありません)。

若年者にもみられますが、30歳以上では年齢とともに増加します。男女比は2:1で男性に多いです。日本の悪性リンパ腫の発生率は10万人当たり約5人であり、欧米の約12人に比べて低いです(この理由としては、節性リンパ腫であるHodgkin病と濾胞性リンパ腫の発生率が低いためです。節外性リンパ腫の占める割合が相対的に高くなっています)。

病理組織学的所見から、Hodgkin(ホジキン)病と非Hodgkinリンパ腫(NHL)とに大別されます。ホジキン病は、リード-ステルンベルグ(Reed-Sternberg)細胞の出現する特徴のあるリンパ腫です(ただ、その起源はまだ分かってません)。

非ホジキンリンパ腫の大多数は、Bリンパ球あるいはTリンパ球の腫瘍であることが判明しています。そこで、非ホジキンリンパ腫は、形態学的特徴(病理学的分類)、細胞系質的特徴(B細胞性、T細胞性、NK細胞性)、染色体・遺伝子情報などをもとに分類されます。また、発症してからの病気の進行速度によっても分けることができます(年単位で進行する低悪性度、月単位で進行する中悪性度、週単位で進行する高悪性度など)。

一般的に低悪性度のものには、濾胞性リンパ腫、MALTリンパ腫などが該当し、中悪性度のものにはびまん性大細胞性B細胞性リンパ腫や未分化大細胞リンパ腫など、高悪性度のものにはリンパ芽球性リンパ腫、バーキットリンパ腫などが該当します。

このように、「悪性リンパ腫」という病名は、さまざまなリンパ系組織の悪性腫瘍を大きくまとめて呼んでいます。それぞれ性質が異なるため、最適な治療を選択する上では、「悪性リンパ腫の中のどのようなタイプなのか」ということが非常に重要になってきます。

症状としては、首、腋の下、足のつけ根などのリンパ節の多い部位に無痛性のリンパ節腫脹がみられます(無痛性のリンパ節腫脹を初発症状として医師のもとを訪れることが多い)。Hodgkin病のリンパ節腫脹は、頸部、腋窩、鼠径部の順に多いです。非Hodgkinリンパ腫では、これらの表在リンパ節以外にも、眼瞼、鼻腔、扁桃、皮膚、甲状腺、乳房、睾丸、皮下軟部組織などに腫瘤をつくることがあります。

発熱、盗汗(ひどい寝汗)、体重減少がみられることがあり、この3つは病期分類でB症状と呼ばれ、重要視されています。全身掻痒感などがみられることもあります。場合によっては、腫瘍による圧迫や浸潤による症状、部位により浮腫、嚥下障害、呼吸困難、食欲不振などがみられることもあります。

診断や治療としては、以下のようなものがあります。
診断には、リンパ節(もしくは節外病変)の生検が必須です(穿刺細胞診は有用でない)。こうした病理組織像に加え、フローサイトメトリー法や免疫組織染色による細胞表面形質解析や染色体分析も行い、遺伝子検査を行うこともあります。

身体診察としては、全身のリンパ節の触診が行われます。腫大したリンパ節は無痛性で、弾性硬(いわゆるゴム様)であり、表面平滑な状態です。通常、癒着はなく可動性がありますが、腫瘍細胞がリンパ節の被膜を越えると周囲と癒着します。また、急速に増大する場合は、被膜の伸展痛を生じることがあります。

ほかにも、悪性リンパ腫の広がりをみるため、Waldeyer輪(喉の奥に扁桃腺が輪状に並んでいる部分)の視診、呼吸音の聴診、肝脾腫、腹部腫瘤、胸・腹水の有無などをみたり、神経学的異常、たとえばHorner(ホルネル)症候群、脳神経や脊髄の障害、髄膜浸潤の所見などの有無を調べることも重要です。

血液検査では、特異的な所見はないです。ただ、ホジキン病では、リンパ球減少や好酸球増加がみられることがあります。非ホジキンリンパ腫で白血化すれば、リンパ腫細胞が認められます。血清可溶性インターロイキン2レセプター(sIL-2R)濃度やLDH値、症例によってはCRPが病勢を反映するといわれています。

病期(ステージ)分類は、身体診察やX線検査、エコー検査、CT検査、骨髄穿刺(生検)に加え、必要に応じてガリウムシンチグラフィー、髄液検査などの所見をもとに決定します。ステージは以下の通りです。
・鬼:単一リンパ節領域または限局した単一節外病変
・挟:横隔膜の片側のみに病変
・郡:横隔膜の上下に及ぶ病変
・鹸:リンパ組織以外の臓器にびまん性侵襲がある

B症状があればBを、なければAを付記する。

こうしたステージにより、治療方針が決定されます。標準的な治療法の選択肢としては、
1)放射線療法
3)化学療法(抗がん剤)
3)生物学的製剤:抗CD20抗体(成熟B細胞の性格を示す悪性リンパ腫に効果的)
4)経過観察
5)造血幹細胞移植:自家移植、同種移植
などがあります。標準療法としては、化学療法や放射線療法が中心です。ホジキン病の化学療法は4剤併用のABVD(アドリアマイシン,ブレオマイシン,ビンブラスチン,ダカルバジン)療法が用いられます。

非ホジキンリンパ腫では、低悪性度B細胞リンパ腫の場合、限局期であればは30〜40グレイの局所放射線療法を選択します。胃のMALTリンパ腫であれば、Helicobacter pylori除菌療法が第1選択となります。ですが、染色体転座t(11;18)(q22;q22)をもつ例は除菌療法抵抗性であるため、生検時に確認する必要があります。眼付属器のMALTリンパ腫では、放射線療法を選択するか、無治療で経過観察し増悪傾向がみられたら治療します。

進行期の場合、CHOP(シクロホスファミド,アドリアマイシン,ビンクリスチン,プレドニゾロン)療法が標準となっています。また、最近ではCD20陽性の成熟B細胞の性格を示す悪性リンパ腫には、生物学的製剤であるリツキサンが用いられることもあります(海外では再発・難治性の低悪性度群リンパ腫に効果が認められている)。

リツキサンは、1本の薬価が最高で約25万円(保険適用前)と非常に高価な薬剤でありますが、進行期濾胞性リンパ腫では、CHOP療法とRituximab(リツキサンのことで、マウス-ヒトキメラ型抗CD20モノクローナル抗体)の併用療法が標準療法となる可能性もあります。

リツキサンでは、infusion reactionとよばれる合併症に注意する必要がああります。発熱、寒気、頭痛、ふらつき、息苦しいなどの症状を自覚したときは直ちに知らせる必要があります。特に初回投与時や注入速度を上げた直後から30分以内に出現しやすいです。

また、CHOP療法では、吐き気や嘔吐、不眠、便秘、口渇、口内炎、動悸、手足のしびれなどの副作用に注意する必要があります。治療当日は尿が赤くなることがあります。

新たな選択肢が出来たことは、心理的に患者さんにとっても良いことではないか、と考えられます。もちろん、新たな副作用の問題もあり、主治医とご相談の上、使用を考えてはいかがでしょうか。

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