糖尿病への関心が高まるなか、大阪市では糖尿病の学会が開催中だ。その中のセミナーで、「これからの糖尿病治療を探る」というテーマで講演が行われ、会場いっぱいにつめかけた医療関係者が、今後の治療動向に熱心に耳を傾けた。

講演は、2009年5月23日、大阪市内のホテルで開かれている「第52会日本糖尿病学会年次学術集会」の中で行われたもので、関西電力病院の清野裕氏を座長に、エール大学のシルビオ・インズッチ氏と東京大学大学院の門脇孝氏が登場。最近の治療方法の動向について説明した。話題は、糖尿病の大部分を占めるとされ、過食や運動不足などの生活習慣によって発症する「2型」に集中した。

まず、インズッチ氏が、米国ではこの10年ほどで、治療法が格段に進歩したことを指摘。現段階では、「2型」については、11種類の治療法が存在するという。そのうちのひとつとして、「インクレチン」に着目した治療法に注目が集まっていることを紹介した。

インクレチンは腸管から分泌されるホルモンで、食後などに血糖値が上がると膵臓を刺激してインスリンの分泌を促す。このインクレチンの作用を高めるDPP−4阻害薬(シダグリプチンなど)は、従来の治療薬とは異なり、体重が増えることなく血糖値を下げることが可能になる。米国などですでに広く使用され、日本でも万有製薬など数社が承認申請中という。

「シダグリプチンはきわめて安全性の高い薬。将来的には、糖尿病の予防への応用も可能ではないかと思います」
と期待をこめて話した。
(格段に進歩した糖尿病治療法 米国では「インクレチン」に注目)


糖尿病とは、インスリンの絶対的もしくは相対的不足により引き起こされる、持続的な高血糖状態を指します。自己免疫的機序により発症する1型糖尿病と、それ以外の原因による2型糖尿病に大別できます。

1型糖尿病は、自己免疫的機序により、膵臓のインスリン産生を行っているβ細胞の傷害によって起こると考えられます。故に、絶対的なインスリンの不足(産生自体が難しくなるため)が起こってきます。

臨床的には突然発症するかのように見えますが、発症に至るまでに、比較的長期にわたり、β細胞が序々に破壊されるという過程が存在します。1型糖尿病の基盤として、免疫現象に深く関わっているHLA分子の多型に代表される遺伝因子が関係しているといわれています

一方、2型糖尿病とは、生活習慣が大きく関わっており、慢性的な高血糖状態やインスリン抵抗性(インスリンが多く分泌されていても、効かない状態)により、相対的なインスリン不足状態を指します(分泌自体はあっても、作用が追いつかない状態)。その後、インスリン分泌不全も起こってくる可能性があります。

インスリン依存度もさまざまで、非依存状態の患者さんも多いですが、インスリン分泌の低下が高度の患者さんでは、インスリン依存状態となることもあります。

糖尿病患者の90〜95%は2型糖尿病に属しています。こちらは、遺伝的素因に加齢、過食、肥満、運動不足やストレスなどの環境因子が後天的に加わって発症する疾患です。

原因としては、遺伝的因子と環境的因子の両方がいわれています。多因子遺伝疾患と考えられており、現在は多数の候補遺伝子が報告されています。環境因子としては、肥満、過食、ストレス、薬剤、ウイルス感染などがあります。

家族内発症がみられることが多く、何らかの遺伝素因が発症に関与すると考えられますが、単独で大部分を説明できるものはなく、多因子疾患、つまりはこの遺伝素因にカロリー摂取過剰や運動不足といった生活習慣が重なって発症すると考えられます。

症状としては、高血糖により口渇、多飲、多尿、脱水を生じ、重症例では昏睡などの意識障害をきたします。インスリン作用の不足により、体重減少、筋萎縮などをきたすこともあります。

いわゆる3大合併症としては、糖尿病網膜症による視力障害(失明に至ることも)、末梢神経障害による知覚障害や自律神経障害、糖尿病性腎症による浮腫、腎不全などが起こりえます。

1998年の厚生省による全国調査では、糖尿病患者数は690万人であり、40歳以上では10人に1人が糖尿病である計算になります。いわば国民病ともなった病気です。最近では、糖尿病性腎症により慢性腎不全に陥り、血液透析導入のトップになっています。

糖尿病合併症は、急性代謝性合併症と慢性合併症に大別され、急性代謝性合併症はケトアシドーシスや高血糖高浸透圧状態、慢性合併症は、血管合併症、皮膚病変、感染症、白内障を含みます。

このうち血管合併症は、糖尿病患者の生命予後やQOLに影響を及ぼす最大の要因であり、細小血管障害と大血管障害とに分けられます。細小血管障害は、通常、糖尿病性網膜症、腎症、神経障害を指し、上記のように糖尿病の3大合併症ともよばれます。

さらに、動脈硬化症ならびにその結果として生じる冠動脈性心疾患、脳梗塞、閉塞性動脈硬化症(ASO:arteriosclerosis obliterans)などの臓器障害を大血管障害とよびます。

診断としては、日本糖尿病学会の診断基準(1999年)を用い、
/鏤血糖値200mg/dL以上
∩當空腹時血糖値126mg/dL以上
75g糖負荷試験で2時間値200mg/dL以上

のいずれかを満たすものを糖尿病型とし、これらが2度別の日の検査で確認されれば糖尿病と診断します。

ただし、1回の検査でも
仝渇、多飲、多尿など糖尿病の特徴的症状がある。
HbA1cが6.5%以上
2甬遒謀尿病型であった。
こ亮造別嵋貍匹ある。

場合も糖尿病と診断できます。糖尿病型でなく、空腹時110〜125mg/dL(空腹時血糖異常;IFG)、糖負荷試験2時間値140−199mg/dL(耐糖能異常;IGT)のいずれかあるいは両方を満たすものを境界型としています。

治療としては、以下のようなものがあります。
治療の基本としては、食事療法と運動療法を柱とする生活習慣の改善です。肥満、特に内臓脂肪の蓄積は、高血糖のほか、高血圧、高脂血症をも併発する状態(メタボリック症候群)を引き起こし、心血管疾患のリスクを増すため、体重の減量だけでなくウエスト周囲径の減少も念頭に置いて行い、禁煙指導も重要です。

食事療法としては、標準体重=(身長m)2×22(kg)を計算し、これに25〜30kcalを乗じて1日の摂取カロリーとしますが、これは患者の生活活動度や肥満度、年齢によって適宜変える必要があります。栄養素のバランスをとるように指導し、脂肪の比率を25%以下とし、ショ糖摂取を減らし、食物繊維を十分に摂取します。

また、継続的な運動は肥満の軽減、インスリン感受性の改善、基礎代謝量の増加をもたらします。ウォーキングなどの有酸素運動は内臓脂肪燃焼に有効であり、1回20分以上週3回、できれば毎日行うようにします。

薬物療法は、十分な食事・運動療法を行っても血糖降下が不十分な症例において考慮します。αグルコシダーゼ阻害薬(ベイスン、グルコバイ)、速効型インスリン分泌促進薬(ファスティック、スターシス、グルファスト)などを用います。

インスリン抵抗性の存在が疑われるものとしては、インスリン抵抗性改善薬(チアゾリジン誘導体アクトス)、あるいはビグアナイド剤(メルビン、グリコラン、ジベトスB )を用います。また、インスリンの基礎分泌が低下して,空腹時高血糖をきたしているものについては、インスリン分泌刺激薬であるスルホニルウレア(SU)剤を服用します。

生活指導や経口剤投与を十分に行っても、高血糖が持続する場合、手術前や感染症時には、インスリン投与を考慮します。食後のインスリン追加分泌を補う速効型あるいは超速効型を各食前に、加えて早朝血糖が高いものには夜間のインスリン基礎分泌を補う中間型インスリンを眠前に行う1日3〜4回投与を行います。

上記で話題になっているインクレチン(incretin)とは、生体内で、消化管からの栄養物の吸収に反応して腸管から分泌され、インスリン分泌を刺激する消化管ホルモンを指します。

膵外分泌を刺激するセクレチンに対して、膵"内分泌"を刺激するという意味で名づけられました。ちなみに、セクレチンは塩酸刺激(十二指腸球部内環境がpH4以下)を介して十二指腸のS細胞より分泌され、ガストリン分泌と酸分泌反応を抑制するエンテロガストロン様作用が認められ、十二指腸ブレーキ(duodenal brake)の主役的役割を演じるといわれています。

gastric inhibitory peptide(GIP)と、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)が代表的なものであり、絶食時にはインスリン分泌を刺激せず、食後血糖上昇時に分泌を促進するといわれています。

作用機序は、膵β細胞の受容体に結合しcAMPの上昇によるプロテインキナーゼA(PKA)の活性化によるとされています。このような作用を持っているため、食後血糖上昇を押さえる作用があるのではないか、と期待されます。

確かに、生体由来のホルモンを分泌増進させる薬であれば、副作用も少ないのではないか、と考えられます。ただ、外的に加えることや、その量、副次的な効果などまだ不明な点もあるのではないか、と考えられます。今後の研究が待たれます。

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