ノート
2006年09月12日
アルツハイマー病治療について
現在、どの程度アルツハイマー病に対する治療について、研究がなされているのかということに興味があったので、調べてみました。
今後とも、この内容についてはup-to-dateしていくつもりです。
06/09/12 更新
・現状の治療方法について(Alzheimer's association)
現在、アルツハイマー病を完全に治療する薬は存在しません。しかしながら、初期〜中等度のステージの患者に対しては、治療薬によって限られた時間に、症状が悪化するのを防ぐことが出来るかも知れないとされています。
その治療薬としては、tacrine (Cognex®), donepezil (Aricept®), rivastigmine (Exelon®), or galantamine (Razadyne®, Reminyl®としても知られる)などがあります。
また、中等度〜高度に進行したアルツハイマー病に対して、memantine (Namenda® NMDAアンタゴニスト)を使用することが試みられていますが、その効果も限られたものです(ADEAR参考)。
・国内での治療について(日本神経学会治療ガイドライン)。
現在，本邦で認可されているAD治療薬はアセチルコリン・エステラーゼ（AChE）阻害薬であるドネペジル（アリセプト®）のみである。投与12週後以降、ドネペジル群は偽薬群に比較して有意な症状の改善が認められた。なお、軽度および中等度のAD患者がドネペジルの治療対象であるが、中等度および高度障害のAD患者にも有効であるとの報告がある(日本神経学会治療ガイドライン)。
ドネペジル以外のADの治療薬としては、以下のようなものがある。
ただし、以下の薬剤はADの治療薬として本邦では認可されていない。しかし、ドネペジルが無効であったり、副作用のため服薬困難な場合には、ビタミンEやセレギリンなどの投与を考慮してもよいと思われる(ただし、保険適用外である。*印のものは外国では認可されている)。
AChE阻害薬：タクリン、リバスチグミン、ガランタミン、α-tocopherol（ビタミンE）
MAO-B阻害薬：塩酸セレギリン（エフピー®）
非ステロイド系消炎鎮痛薬(NSAID)
その他：メシル酸ジヒドロエルゴロトキシン（ヒデルギン®），エストロゲン補充療法，メラトニン，銀杏の葉などの植物製剤，キレート剤など
・アルツハイマー病治療薬Flurizanの臨床試験
Myriad Genetics社は、カナダで軽度アルツハイマー病患者を対象に実施された選択的β-42アミロイド低下薬Flurizan（一般名R-flurbiprofen）の第�響蠏兮鎧邯灰如璽燭髻∧胴駭掲�精神医学会（AAGP）の第19回年次集会で発表した。
Flurizan 800mgの1日2回投与を受けたアルツハイマー病患者では、認知ならびに記憶減退に対する遅延効果が合計21ヶ月に及ぶ投薬治療後も引き続き認められ、また、日常生活における総合的機能と活動の維持が同薬400mg群とプラセボ群よりも多く認められた。
21ヶ月日のアルツハイマー病共同研究・日常生活動作（ADCS-ADL）評価で、Flurizan800mg（1日2回）投与群では、プラセボ群の外挿値と比較した作用強度が52％となり、有意（p＝0.029）であった。同じく21か月日の患者の総合機能では，臨床痴呆評価サブスケール（CDR-sb）で作用強度は75％となり、有意（p＝0.0007）であったとしている(Medical Tribune 2006/04/20)。
06/09/17 更新
・毎日新聞(2006年9月14日 朝刊)
アルツハイマー病がドイツで初めて報告されて、今年で100年。ここ数年、予防や治療につながる有望な研究成果が出ており、「あと5〜10年で特効薬が誕生する」と予測する専門家もいる。研究の最前線を報告する。
＜ワクチン療法開発、着々と−「消しゴム」誕生に望み＞
アルツハイマー病の患者の脳に共通して見られるのは、「老人斑」といわれるシミのような病変だ。その主な成分は、アミロイドベータ（Ａβ）たんぱく。これが凝集して塊となり、塊が増えていくと神経細胞が死に、脳が萎縮（いしゅく）していく。
アルツハイマー病の研究で知られる東京都精神医学総合研究所の秋山治彦参事研究員は「治療薬の最大の焦点は、Ａβたんぱくの凝集をいかに防ぎ、どう除去するかにしぼられてきた」と話す。
＜抗体づくり＞
つまり、Ａβたんぱくをなくす“消しゴム”を作れば良い。この考えでいま有力視されているのが、人の体内にＡβたんぱくの抗体を作る「ワクチン療法」だ。
米国のエラン社は９９年、Ａβたんぱくをマウスに注射すると、同たんぱくを分解・除去する抗体ができることを確認。０１年から、約３００人のアルツハイマー病患者を対象に、同たんぱくを注射する治験を始めた。
その結果、多くの患者で実際に抗体ができ、老人斑の減少が見られた。しかし１８人（６％）に髄膜脳炎が出て、治験は中止された。免疫細胞が活発になりすぎ、脳炎が生じたと考えられている。
＜副作用対策＞
これを教訓に、副作用のないワクチン療法開発に焦点が移った。
その一つの先端を走るのが、国立長寿医療センター研究所（愛知県大府市）の原英夫研究員らだ。Ａβたんぱくを作る無害なウイルスを腸溶剤カプセルに入れ、口から飲ませて腸で抗体をつくる方法を研究している。
アルツハイマー病のモデルマウスで実験したところ、予想通り腸に抗体ができ、その抗体が脳に移って、Ａβたんぱくの蓄積を抑えることが分かった。副作用はなく、迷路テストでマウスの認知能力向上が確認された。サルの実験でも老人斑が減ったという。後は、人の臨床試験で効果を確かめるだけだ。原さんは「経口ワクチンで根本的な治療法に望みが出てきた」と語る。
＜DNAを利用＞
一方、東京都神経科学総合研究所の松本陽参事研究員らは、Ａβたんぱくを作り出す遺伝子を組み込んだDNA（プラスミド）をマウスに注射し、抗体をつくらせる方法を開発した。
注射しないマウスに比べ、Ａβたんぱくは2分の1に減り、過剰な免疫反応など副作用はなかった。松本研究員は「ウイルスを使わない点で、より安全だ」という。また、林原生物化学研究所（岡山市）の研究陣は、副作用が起きないよう、同たんぱくだけを攻撃する抗体を効率よく作るペプチドワクチンを作った。
ペプチドはアミノ酸がつながったもので、合成装置で作る。マウスに鼻から投与したところ、抗体が大量にできた。三輪尚克・同医薬事業開発プロジェクト・サブディレクターは「鼻や口から投与できるうえ、製造コストが安いのが最大の利点」と、将来の医薬品候補になると話す。
アルツハイマーの原因を取り除く「消しゴム」が生まれる日は、そう遠くなさそうだ。
・開発中のアルツハイマー病など認知症の薬は42種類（5月15日/ Medicines in Development for Neurologic Disorders）
アメリカ製薬研究製造会（Pharmaceutical Research and Manufacturers of America-PhRMA）が5月15日に発表した報告書によると、アメリカで現在開発中の神経疾患の薬は240種であるが、アルツハイマー病など認知症の薬は42種類である。このなかには、AlzhemedやFlurizanなど臨床試験が最も進んだ第�形蠅�8種類の薬も含まれている。
・臨床試験にかけられているアルツハイマー病治療薬
Alzheimer's associationによれば、現在アメリカで行われている臨床試験は、第�形蠱奮�にあるAntigonadotropin-Leuprolide in Alzheimer's Disease Drug Investigation (ALADDIN)や第�響蠅砲△�evaluating lecozotan (SRA-333)などがあり、21の大規模臨床試験が行われている。
他にも、軽度認知障害や軽度記憶障害などについての臨床試験が3件、予防試験(Prevention trials)についても3件、他にも老化による変化と関連があると考えられているアルツハイマー病や軽度認知障害や軽度記憶障害などについての臨床試験が3件行われている。(→詳しくはAlzheimer's association)
・アルツハイマー病根本治療への展望(アルツハイマー病の起こる仕組みと治療)
アルツハイマー病の成り立ちがわかるにつれて、アミロイド仮説に沿った根本治療の試みが始まっています。
1)セクレターゼ阻害剤
アミロイドベータ蛋白質の産生を抑制することによるアルツハイマー病治療の試みが検討されています。アミロイド前駆体蛋白質を切断するセクレターゼ酵素（βセクレターゼ・γセクレターゼ）の阻害剤を患者さんに投与すれば、アミロイドβ蛋白質の産生が抑制されてアルツハイマー病が改善するのではないかという考えです。
2)アミロイドβ蛋白質ワクチン
ワクチンによる予防や治療法も大きく期待されています。この方法はアミロイドβ蛋白質をワクチン（免疫原）として患者さんに投与し、体内でのアミロイドβ蛋白質に対する自治の産生を高めさせ、免疫の働きを利用してアミロイドβ蛋白質の除去を促進させるという治療法です。
3)金属イオンキレーター
アミロイドβ蛋白質の凝集を促進する銅・亜鉛イオンの除去剤(キレーター)を患者さんに投与すれば、老人斑の形成が抑制され、アルツハイマー病治療につながるのではないかという考えも提出されています。
・アルツハイマー病の新たな治療標的を発見〜アミロイドβペプチドの分解を促進〜(理化学研究所)
◇ポイント◇
1)アルツハイマー病原因物質の分解を制御する生理活性物質(ソマトスタチン)を発見しました。
2)この生理活性物質に対する受容体は、現実的な創薬標的となります。
3)患者数の最も多い孤発性アルツハイマー病の原因解明に道を開きました。
独立行政法人理化学研究所（野依良治理事長）脳科学総合研究センター（甘利俊一センター長）神経蛋白制御研究チーム（西道隆臣チームリーダー）は、アルツハイマー病に対する新たな治療標的を発見しました。アルツハイマー病の根本原因は、脳内におけるアミロイドβペプチド（Aβ）の蓄積です。当研究チームは、これまで、世界で初めてAβ分解酵素ネプリライシンを同定し、この活性が下がると脳内Aβレベルが上昇することを示してきました（Nat. Med., 2000; Science, 2001; Lancet 2003）。さらに、実験的遺伝子治療により、アルツハイマー病モデルマウスにおけるAβ蓄積を抑制することも実証しました(J. Neurosci., 2004)。
今回は、遺伝子治療のような外科的処置を用いずに脳内ネプリライシン活性を制御する薬理学的方法を検索しました。その結果、神経ペプチド（生理活性物質）の一種「ソマトスタチン」がネプリライシンの活性を上昇させ、Aβレベルを低下させることを発見しました。特に注目すべきことは、病原性の高いAβ分子種（Aβ42）のレベルを選択的に制御することです。
また、ソマトスタチンは、細胞表面の「ソマトスタチン受容体」に結合することによって生理活性を発揮します。この受容体は、「Gタンパクに連動した受容体（GPCR:G protein-coupled receptor）」なので、格好の創薬標的となります。特に脳内に選択的に発現するソマトスタチン受容体に対する合成作動薬は、副作用なくAβのレベルを下げるとともに、記銘力（経験内容を覚え、定着させる能力）の改善に役立つことが期待されます。実際にそのような薬物を合成することが可能であることは分かっていますから、実用化の可能性は高いと言えるでしょう。
さらに、もう一つ大切なことがあります。脳内のソマトスタチンは加齢によって減少し、アルツハイマー病患者脳では顕著に低下していることが知られています。今回の発見とあわせて考えると、加齢によるソマトスタチン減少がネプリライシン活性を低下させ、その結果、Aβ蓄積をひきおこすという可能性が浮上してきます。この仮説が正しければ、アルツハイマー病患者の大半を占める孤発性アルツハイマー病の原因が初めて解明されることになります。
06/09/18 更新
・糖尿病薬がアルツハイマー病の治療薬の可能性（5月1日/Seattlepi.nwsource.com2006年5月1日号）
糖尿病がアルツハイマー病の危険因子の一つであるなど、糖尿病とアルツハイマー病の関係が認識されている。
こうしたなかで糖尿病薬のひとつでインスリンの感受性を高めるという作用があり2型糖尿病の薬として使われているアヴァンディア（商品名：Avandia一般名：rosiglitazone。日本では未承認）の製薬会社GlaxoSmithKlineが今年の夏、臨床試験を行う予定である。
同社のRosesとSaunders医師らは、アルツハイマー病の危険因子と言われるApoE4を持たない軽度から中等度のアルツハイマー病の511人を対象に予備的臨床試験を行ったところ認知機能の低下の防ぐ効果を認めた（The Pharmacogenomics Journal2006年1月31日電子版）。この結果をもとに同社は、今年の夏に第三相臨床試験（オープン法）を開始する予定である(→こちら)。
06/09/22 更新
・「アルツハイマー最前線 中：有害たんぱくを作らせない」(毎日新聞 2006年9月15日)
<酵素によるＡβたんぱくの生成>
○酵素阻害剤も成果−−「薬」目指し臨床試験始まる
前回紹介したアルツハイマー病のワクチン療法は、脳内に生じる老人斑の主成分、アミロイドベータ（Ａβ）たんぱくを分解・除去する手法だ。一方で、そもそもＡβたんぱくを作らせない予防・治療法も生まれつつある。それが「酵素阻害剤」である。
○酵素のハサミ
スウェーデンでの研究によると、遺伝的にアルツハイマー病になりやすい家族性アルツハイマー病患者の脳を調べたところ、若いうちにＡβたんぱくが脳に蓄積することが分かった。
さらにその原因を探っていくと、細胞の膜を貫いているアミロイド前駆体たんぱく(ＡＰＰ)が、ハサミのような働きをするたんぱく分解酵素（β＜ベータ＞セクレターゼやγ＜ガンマ＞セクレターゼなど）によって切断され、Ａβたんぱくが生じることが判明した。
ならば、このハサミのような酵素の働きを抑えれば、Ａβたんぱくはできなくなる。
京都薬科大創薬科学フロンティア研究センター長の木曽良明教授（薬学）らは、酵素の働きを阻害する低分子化合物のペプチド「ＫＭＩ−４２９」を作った。ペプチドは、アミノ酸がたくさん集まった化合物だ。
木曽教授らは、遺伝的にアルツハイマー病になりやすいモデルマウスの脳内（海馬）に、この阻害剤を注入した。すると、βセクレターゼといわれる酵素の働きが抑えられ、Ａβたんぱくのうち、特に毒性の強い「４２」という種類の生成を減らすことを突き止めた。
画期的な成果だが、まだ薬にはなっていない。これを追い抜くかのように、海外では皮下注射で酵素（βセクレターゼ）の働きを抑える薬剤も登場している。
○別の標的
一方、木曽教授らとは異なり、γセクレターゼというたんぱく分解酵素に狙いをつけて、Ａβたんぱくの生成を減らす薬の開発を進めているのは日本のエーザイ（東京）だ。
同社は日本で唯一、アルツハイマー病の治療薬として認可されている塩酸ドネぺジル（製品名アリセプト）を開発している。ただ、アリセプトは発症を遅らせる効果しかなく、根本治療薬にはなっていない。
これに対し、同社が新たに開発したＥ２０１２という薬剤は、服用したあと、脳に入って、Ａβたんぱくの生成を減らすことが分かった。
ただ、細胞の分化・誘導に必要なγセクレターゼの働きを抑えると、胃腸粘膜の肥大など副作用が起きる問題があった。同社は「ＡＰＰの切断の仕方に工夫をこらすことで副作用が出ないようにし、毒性の強いＡβたんぱく４２の生成を抑えることに成功した」と言う。
既に動物実験では成果を出し、今年５月、人の臨床試験が米食品医薬品局（ＦＤＡ）によって認められた。現在、安全性を確認するための第一段階に入っている。
いま、世界中の製薬会社が酵素阻害薬の開発にしのぎを削る。果たしてどの国のだれが一番乗りを果たすのか。
木曽教授は「免疫反応を利用したワクチン療法は、どういう副作用が出るか予測がつかない点で課題が残る。酵素阻害剤は作用メカニズムが分かっており、薬としてはより有望な気がする」と話している。
06/09/23 更新
・食べるワクチン動物で効果 アルツハイマー病(南日本新聞)
アルツハイマー病の原因物質とされるタンパク質「ベータアミロイド」の遺伝子をピーマンに組み込み、その葉を食べさせることで脳に蓄積したベータアミロイドを約半分に減らすことに、東京大の石浦章一教授（分子認知科学）らが23日までに、マウスで成功した。
葉の中にできたベータアミロイドが腸から吸収されることで、体内の抗体が増える仕組み。ベータアミロイドを直接注射する人間の臨床試験では髄膜炎が出た例があるが、今回のものは経口ワクチンで、副作用は出なかったという。人間で安全性と効果が確かめられれば「食べるワクチン」開発につながる可能性がある。
アルツハイマー病は、脳にたまったベータアミロイドが神経細胞を死滅させ、記憶や認知障害などの症状が出ると考えられている。
石浦教授によると、ベータアミロイドの精製は難しいため、ピーマンに遺伝子を導入して作らせるようにした。育った葉を細断し、家族性アルツハイマー病のマウス6匹に週1回、3ヶ月間食べさせたところ、脳のベータアミロイドは、食べさせなかったマウスに比べて平均で約半分に減少。血液中の抗体の量は、食べる前より増えていた。
石浦教授は「自然に老化したマウスにも効けば、アルツハイマー病では患者が最も多い原因不明の孤発性にも効果が望める」と話している。
今後とも、この内容についてはup-to-dateしていくつもりです。
06/09/12 更新
・現状の治療方法について(Alzheimer's association)
現在、アルツハイマー病を完全に治療する薬は存在しません。しかしながら、初期〜中等度のステージの患者に対しては、治療薬によって限られた時間に、症状が悪化するのを防ぐことが出来るかも知れないとされています。
その治療薬としては、tacrine (Cognex®), donepezil (Aricept®), rivastigmine (Exelon®), or galantamine (Razadyne®, Reminyl®としても知られる)などがあります。
また、中等度〜高度に進行したアルツハイマー病に対して、memantine (Namenda® NMDAアンタゴニスト)を使用することが試みられていますが、その効果も限られたものです(ADEAR参考)。
・国内での治療について(日本神経学会治療ガイドライン)。
現在，本邦で認可されているAD治療薬はアセチルコリン・エステラーゼ（AChE）阻害薬であるドネペジル（アリセプト®）のみである。投与12週後以降、ドネペジル群は偽薬群に比較して有意な症状の改善が認められた。なお、軽度および中等度のAD患者がドネペジルの治療対象であるが、中等度および高度障害のAD患者にも有効であるとの報告がある(日本神経学会治療ガイドライン)。
ドネペジル以外のADの治療薬としては、以下のようなものがある。
ただし、以下の薬剤はADの治療薬として本邦では認可されていない。しかし、ドネペジルが無効であったり、副作用のため服薬困難な場合には、ビタミンEやセレギリンなどの投与を考慮してもよいと思われる(ただし、保険適用外である。*印のものは外国では認可されている)。
AChE阻害薬：タクリン、リバスチグミン、ガランタミン、α-tocopherol（ビタミンE）
MAO-B阻害薬：塩酸セレギリン（エフピー®）
非ステロイド系消炎鎮痛薬(NSAID)
その他：メシル酸ジヒドロエルゴロトキシン（ヒデルギン®），エストロゲン補充療法，メラトニン，銀杏の葉などの植物製剤，キレート剤など
・アルツハイマー病治療薬Flurizanの臨床試験
Myriad Genetics社は、カナダで軽度アルツハイマー病患者を対象に実施された選択的β-42アミロイド低下薬Flurizan（一般名R-flurbiprofen）の第�響蠏兮鎧邯灰如璽燭髻∧胴駭掲�精神医学会（AAGP）の第19回年次集会で発表した。
Flurizan 800mgの1日2回投与を受けたアルツハイマー病患者では、認知ならびに記憶減退に対する遅延効果が合計21ヶ月に及ぶ投薬治療後も引き続き認められ、また、日常生活における総合的機能と活動の維持が同薬400mg群とプラセボ群よりも多く認められた。
21ヶ月日のアルツハイマー病共同研究・日常生活動作（ADCS-ADL）評価で、Flurizan800mg（1日2回）投与群では、プラセボ群の外挿値と比較した作用強度が52％となり、有意（p＝0.029）であった。同じく21か月日の患者の総合機能では，臨床痴呆評価サブスケール（CDR-sb）で作用強度は75％となり、有意（p＝0.0007）であったとしている(Medical Tribune 2006/04/20)。
06/09/17 更新
・毎日新聞(2006年9月14日 朝刊)
アルツハイマー病がドイツで初めて報告されて、今年で100年。ここ数年、予防や治療につながる有望な研究成果が出ており、「あと5〜10年で特効薬が誕生する」と予測する専門家もいる。研究の最前線を報告する。
＜ワクチン療法開発、着々と−「消しゴム」誕生に望み＞
アルツハイマー病の患者の脳に共通して見られるのは、「老人斑」といわれるシミのような病変だ。その主な成分は、アミロイドベータ（Ａβ）たんぱく。これが凝集して塊となり、塊が増えていくと神経細胞が死に、脳が萎縮（いしゅく）していく。
アルツハイマー病の研究で知られる東京都精神医学総合研究所の秋山治彦参事研究員は「治療薬の最大の焦点は、Ａβたんぱくの凝集をいかに防ぎ、どう除去するかにしぼられてきた」と話す。
＜抗体づくり＞
つまり、Ａβたんぱくをなくす“消しゴム”を作れば良い。この考えでいま有力視されているのが、人の体内にＡβたんぱくの抗体を作る「ワクチン療法」だ。
米国のエラン社は９９年、Ａβたんぱくをマウスに注射すると、同たんぱくを分解・除去する抗体ができることを確認。０１年から、約３００人のアルツハイマー病患者を対象に、同たんぱくを注射する治験を始めた。
その結果、多くの患者で実際に抗体ができ、老人斑の減少が見られた。しかし１８人（６％）に髄膜脳炎が出て、治験は中止された。免疫細胞が活発になりすぎ、脳炎が生じたと考えられている。
＜副作用対策＞
これを教訓に、副作用のないワクチン療法開発に焦点が移った。
その一つの先端を走るのが、国立長寿医療センター研究所（愛知県大府市）の原英夫研究員らだ。Ａβたんぱくを作る無害なウイルスを腸溶剤カプセルに入れ、口から飲ませて腸で抗体をつくる方法を研究している。
アルツハイマー病のモデルマウスで実験したところ、予想通り腸に抗体ができ、その抗体が脳に移って、Ａβたんぱくの蓄積を抑えることが分かった。副作用はなく、迷路テストでマウスの認知能力向上が確認された。サルの実験でも老人斑が減ったという。後は、人の臨床試験で効果を確かめるだけだ。原さんは「経口ワクチンで根本的な治療法に望みが出てきた」と語る。
＜DNAを利用＞
一方、東京都神経科学総合研究所の松本陽参事研究員らは、Ａβたんぱくを作り出す遺伝子を組み込んだDNA（プラスミド）をマウスに注射し、抗体をつくらせる方法を開発した。
注射しないマウスに比べ、Ａβたんぱくは2分の1に減り、過剰な免疫反応など副作用はなかった。松本研究員は「ウイルスを使わない点で、より安全だ」という。また、林原生物化学研究所（岡山市）の研究陣は、副作用が起きないよう、同たんぱくだけを攻撃する抗体を効率よく作るペプチドワクチンを作った。
ペプチドはアミノ酸がつながったもので、合成装置で作る。マウスに鼻から投与したところ、抗体が大量にできた。三輪尚克・同医薬事業開発プロジェクト・サブディレクターは「鼻や口から投与できるうえ、製造コストが安いのが最大の利点」と、将来の医薬品候補になると話す。
アルツハイマーの原因を取り除く「消しゴム」が生まれる日は、そう遠くなさそうだ。
・開発中のアルツハイマー病など認知症の薬は42種類（5月15日/ Medicines in Development for Neurologic Disorders）
アメリカ製薬研究製造会（Pharmaceutical Research and Manufacturers of America-PhRMA）が5月15日に発表した報告書によると、アメリカで現在開発中の神経疾患の薬は240種であるが、アルツハイマー病など認知症の薬は42種類である。このなかには、AlzhemedやFlurizanなど臨床試験が最も進んだ第�形蠅�8種類の薬も含まれている。
・臨床試験にかけられているアルツハイマー病治療薬
Alzheimer's associationによれば、現在アメリカで行われている臨床試験は、第�形蠱奮�にあるAntigonadotropin-Leuprolide in Alzheimer's Disease Drug Investigation (ALADDIN)や第�響蠅砲△�evaluating lecozotan (SRA-333)などがあり、21の大規模臨床試験が行われている。
他にも、軽度認知障害や軽度記憶障害などについての臨床試験が3件、予防試験(Prevention trials)についても3件、他にも老化による変化と関連があると考えられているアルツハイマー病や軽度認知障害や軽度記憶障害などについての臨床試験が3件行われている。(→詳しくはAlzheimer's association)
・アルツハイマー病根本治療への展望(アルツハイマー病の起こる仕組みと治療)
アルツハイマー病の成り立ちがわかるにつれて、アミロイド仮説に沿った根本治療の試みが始まっています。
1)セクレターゼ阻害剤
アミロイドベータ蛋白質の産生を抑制することによるアルツハイマー病治療の試みが検討されています。アミロイド前駆体蛋白質を切断するセクレターゼ酵素（βセクレターゼ・γセクレターゼ）の阻害剤を患者さんに投与すれば、アミロイドβ蛋白質の産生が抑制されてアルツハイマー病が改善するのではないかという考えです。
2)アミロイドβ蛋白質ワクチン
ワクチンによる予防や治療法も大きく期待されています。この方法はアミロイドβ蛋白質をワクチン（免疫原）として患者さんに投与し、体内でのアミロイドβ蛋白質に対する自治の産生を高めさせ、免疫の働きを利用してアミロイドβ蛋白質の除去を促進させるという治療法です。
3)金属イオンキレーター
アミロイドβ蛋白質の凝集を促進する銅・亜鉛イオンの除去剤(キレーター)を患者さんに投与すれば、老人斑の形成が抑制され、アルツハイマー病治療につながるのではないかという考えも提出されています。
・アルツハイマー病の新たな治療標的を発見〜アミロイドβペプチドの分解を促進〜(理化学研究所)
◇ポイント◇
1)アルツハイマー病原因物質の分解を制御する生理活性物質(ソマトスタチン)を発見しました。
2)この生理活性物質に対する受容体は、現実的な創薬標的となります。
3)患者数の最も多い孤発性アルツハイマー病の原因解明に道を開きました。
独立行政法人理化学研究所（野依良治理事長）脳科学総合研究センター（甘利俊一センター長）神経蛋白制御研究チーム（西道隆臣チームリーダー）は、アルツハイマー病に対する新たな治療標的を発見しました。アルツハイマー病の根本原因は、脳内におけるアミロイドβペプチド（Aβ）の蓄積です。当研究チームは、これまで、世界で初めてAβ分解酵素ネプリライシンを同定し、この活性が下がると脳内Aβレベルが上昇することを示してきました（Nat. Med., 2000; Science, 2001; Lancet 2003）。さらに、実験的遺伝子治療により、アルツハイマー病モデルマウスにおけるAβ蓄積を抑制することも実証しました(J. Neurosci., 2004)。
今回は、遺伝子治療のような外科的処置を用いずに脳内ネプリライシン活性を制御する薬理学的方法を検索しました。その結果、神経ペプチド（生理活性物質）の一種「ソマトスタチン」がネプリライシンの活性を上昇させ、Aβレベルを低下させることを発見しました。特に注目すべきことは、病原性の高いAβ分子種（Aβ42）のレベルを選択的に制御することです。
また、ソマトスタチンは、細胞表面の「ソマトスタチン受容体」に結合することによって生理活性を発揮します。この受容体は、「Gタンパクに連動した受容体（GPCR:G protein-coupled receptor）」なので、格好の創薬標的となります。特に脳内に選択的に発現するソマトスタチン受容体に対する合成作動薬は、副作用なくAβのレベルを下げるとともに、記銘力（経験内容を覚え、定着させる能力）の改善に役立つことが期待されます。実際にそのような薬物を合成することが可能であることは分かっていますから、実用化の可能性は高いと言えるでしょう。
さらに、もう一つ大切なことがあります。脳内のソマトスタチンは加齢によって減少し、アルツハイマー病患者脳では顕著に低下していることが知られています。今回の発見とあわせて考えると、加齢によるソマトスタチン減少がネプリライシン活性を低下させ、その結果、Aβ蓄積をひきおこすという可能性が浮上してきます。この仮説が正しければ、アルツハイマー病患者の大半を占める孤発性アルツハイマー病の原因が初めて解明されることになります。
06/09/18 更新
・糖尿病薬がアルツハイマー病の治療薬の可能性（5月1日/Seattlepi.nwsource.com2006年5月1日号）
糖尿病がアルツハイマー病の危険因子の一つであるなど、糖尿病とアルツハイマー病の関係が認識されている。
こうしたなかで糖尿病薬のひとつでインスリンの感受性を高めるという作用があり2型糖尿病の薬として使われているアヴァンディア（商品名：Avandia一般名：rosiglitazone。日本では未承認）の製薬会社GlaxoSmithKlineが今年の夏、臨床試験を行う予定である。
同社のRosesとSaunders医師らは、アルツハイマー病の危険因子と言われるApoE4を持たない軽度から中等度のアルツハイマー病の511人を対象に予備的臨床試験を行ったところ認知機能の低下の防ぐ効果を認めた（The Pharmacogenomics Journal2006年1月31日電子版）。この結果をもとに同社は、今年の夏に第三相臨床試験（オープン法）を開始する予定である(→こちら)。
06/09/22 更新
・「アルツハイマー最前線 中：有害たんぱくを作らせない」(毎日新聞 2006年9月15日)
<酵素によるＡβたんぱくの生成>
○酵素阻害剤も成果−−「薬」目指し臨床試験始まる
前回紹介したアルツハイマー病のワクチン療法は、脳内に生じる老人斑の主成分、アミロイドベータ（Ａβ）たんぱくを分解・除去する手法だ。一方で、そもそもＡβたんぱくを作らせない予防・治療法も生まれつつある。それが「酵素阻害剤」である。
○酵素のハサミ
スウェーデンでの研究によると、遺伝的にアルツハイマー病になりやすい家族性アルツハイマー病患者の脳を調べたところ、若いうちにＡβたんぱくが脳に蓄積することが分かった。
さらにその原因を探っていくと、細胞の膜を貫いているアミロイド前駆体たんぱく(ＡＰＰ)が、ハサミのような働きをするたんぱく分解酵素（β＜ベータ＞セクレターゼやγ＜ガンマ＞セクレターゼなど）によって切断され、Ａβたんぱくが生じることが判明した。
ならば、このハサミのような酵素の働きを抑えれば、Ａβたんぱくはできなくなる。
京都薬科大創薬科学フロンティア研究センター長の木曽良明教授（薬学）らは、酵素の働きを阻害する低分子化合物のペプチド「ＫＭＩ−４２９」を作った。ペプチドは、アミノ酸がたくさん集まった化合物だ。
木曽教授らは、遺伝的にアルツハイマー病になりやすいモデルマウスの脳内（海馬）に、この阻害剤を注入した。すると、βセクレターゼといわれる酵素の働きが抑えられ、Ａβたんぱくのうち、特に毒性の強い「４２」という種類の生成を減らすことを突き止めた。
画期的な成果だが、まだ薬にはなっていない。これを追い抜くかのように、海外では皮下注射で酵素（βセクレターゼ）の働きを抑える薬剤も登場している。
○別の標的
一方、木曽教授らとは異なり、γセクレターゼというたんぱく分解酵素に狙いをつけて、Ａβたんぱくの生成を減らす薬の開発を進めているのは日本のエーザイ（東京）だ。
同社は日本で唯一、アルツハイマー病の治療薬として認可されている塩酸ドネぺジル（製品名アリセプト）を開発している。ただ、アリセプトは発症を遅らせる効果しかなく、根本治療薬にはなっていない。
これに対し、同社が新たに開発したＥ２０１２という薬剤は、服用したあと、脳に入って、Ａβたんぱくの生成を減らすことが分かった。
ただ、細胞の分化・誘導に必要なγセクレターゼの働きを抑えると、胃腸粘膜の肥大など副作用が起きる問題があった。同社は「ＡＰＰの切断の仕方に工夫をこらすことで副作用が出ないようにし、毒性の強いＡβたんぱく４２の生成を抑えることに成功した」と言う。
既に動物実験では成果を出し、今年５月、人の臨床試験が米食品医薬品局（ＦＤＡ）によって認められた。現在、安全性を確認するための第一段階に入っている。
いま、世界中の製薬会社が酵素阻害薬の開発にしのぎを削る。果たしてどの国のだれが一番乗りを果たすのか。
木曽教授は「免疫反応を利用したワクチン療法は、どういう副作用が出るか予測がつかない点で課題が残る。酵素阻害剤は作用メカニズムが分かっており、薬としてはより有望な気がする」と話している。
06/09/23 更新
・食べるワクチン動物で効果 アルツハイマー病(南日本新聞)
アルツハイマー病の原因物質とされるタンパク質「ベータアミロイド」の遺伝子をピーマンに組み込み、その葉を食べさせることで脳に蓄積したベータアミロイドを約半分に減らすことに、東京大の石浦章一教授（分子認知科学）らが23日までに、マウスで成功した。
葉の中にできたベータアミロイドが腸から吸収されることで、体内の抗体が増える仕組み。ベータアミロイドを直接注射する人間の臨床試験では髄膜炎が出た例があるが、今回のものは経口ワクチンで、副作用は出なかったという。人間で安全性と効果が確かめられれば「食べるワクチン」開発につながる可能性がある。
アルツハイマー病は、脳にたまったベータアミロイドが神経細胞を死滅させ、記憶や認知障害などの症状が出ると考えられている。
石浦教授によると、ベータアミロイドの精製は難しいため、ピーマンに遺伝子を導入して作らせるようにした。育った葉を細断し、家族性アルツハイマー病のマウス6匹に週1回、3ヶ月間食べさせたところ、脳のベータアミロイドは、食べさせなかったマウスに比べて平均で約半分に減少。血液中の抗体の量は、食べる前より増えていた。
石浦教授は「自然に老化したマウスにも効けば、アルツハイマー病では患者が最も多い原因不明の孤発性にも効果が望める」と話している。
2006年09月08日
子宮頸癌に対する放射線治療について part2
・治療計画について
治療法としては、本邦では手術、放射線および化学療法などがあるが、主体となるものは手術療法と放射線療法である。手術療法は0, IおよびII期癌だけに行い、��,�鹸�の癌には原則として手術療法は行わないとされている。放射線療法は、主として手術不能例がその対象となる。ただし、欧米では1999年に米国国立がん研究所は「進行期子宮頸がんに対して放射線治療とシスプラチンを主体とする化学療法を同時併用することは生存率を有意に改善し、有効な治療法である」とのアナウンスが出されており、このアナウンスがもたらした影響は大きく、欧米では現在は進行期子宮頸がんに対しては化学放射線治療が標準治療とされている。実際には、どちらの治療法(手術療法、もしくは放射線治療)を選択してもほぼ同等の治療成績が上げられている。一般に、子宮頸部に発生する扁平上皮癌は、頭頸部癌や食道癌などの扁平上皮癌よりも良好な放射線照射効果を示す場合が多い。このため大きな腫瘍であっても放射線治療で治癒がかなり期待できると考えられる。
本症例は、ステージ��b期の子宮頸癌、組織診にて高分化型の角化性扁平上皮癌と診断されている。FIGOおよびNCCN Clinical Practice Guidelines in Oncorogyによれば、ともに本症例では化学放射線療法＋腔内照射が推奨されている。原発腫瘍のサイズは、重要な予後因子であり、至適治療法の選択にあたっては慎重に評価すべきであるとされている。本症例では、子宮頸部が40mmを超えて腫大している扁平上皮癌であり、放射線療法を一次治療とすべきであると考えられる。またPDQによれば、第�形螢薀鵐瀬牴住邯�5件によって、シスプラチンベースの化学療法と放射線療法との同時併用療法が全生存に有利であることが示されていると示されている。故に、放射線治療が第一選択となりうると考えられる。また、1)本症例ではリンパ節転移があり、術後照射を行う必要があるため、手術するにしても放射線治療が必要になること、2)治療成績は手術療法と放射線療法で変わらないにも変わらず、手術による侵襲性によって神経叢の損傷による直腸膀胱障害やリンパ浮腫、膀胱膣瘻、尿管膣瘻、直腸膣瘻といった術後合併症が問題となる可能性がある、3)腫瘍最大径が40mmと大きい�挟�の癌であるため、CCRTの適応が望ましい、などの理由から、放射線療法(化学療法含む)の選択が支持されると考えられる。
治療内容としては、週1回の化学療法としてシスプラチン(40mg/m2/week)を静注し、かつ30Gyの外部照射の後、20Gyの腔内照射、すなわち総線量50Gyの照射を行う予定である。線種はX線であり、線量は10MVである。照射方法は前後対向2門で実施し、照射範囲は子宮、付属器、膣の頭側1/3、子宮傍結合織(基靱帯、膀胱子宮靱帯など)および骨盤内リンパ節であり、照射野は、上縁は第5腰椎上縁、下縁は閉鎖孔下縁、左右の外側は小骨盤腔から1〜2cm外側とする。治療スケジュールは週5回照射の単純分割照射で、週間病巣線量を10.0Gy前後とする。腔内照射は高線量率(HDR)治療である。
・治療成績について
�挟�の子宮頸癌の放射線治療成績は5生率でみると60%〜80%であるとされている。また、Calfornia Endocurietherapy Cancer Centerの調べによれば、27例中25例(93%)の局所制御や22例(81%)の骨盤内制御が得られ、遠隔転移を起こしたのは9例(33%)という成績を得た。
また、本症例の治療方針であるCCRT(concurrent chemoradiation , 同時併用化学放射線療法)については、11の臨床試験を用いたメタアナリシス(Green ,IA et al Iancet 358:781-86 2001)によれば、CCRTによって全体で生存率が12%、非再発生存が16%向上しており、CCRTにより成績が向上していると考えられる(ただし、急性有害事象も増加していると報告されている)。また、1999年〜2004年にかけて6つの大規模トライアルが行われている(GOG123、SWOG8797、RTOG9001、GOG85、GOG120、NCIC)。これらすべての試験にはCDDPが用いられており、1)早期例を対象に、手術と組み合わせたCCRTの有用性についての調査 2)進行例を対象にRTとCCRTの差、適切な薬剤の決定についての調査 がなされている。1)に関してはRT単独→アジュバント子宮摘出術では3年生存率で74%、CCRT→アジュバント子宮摘出術では83%と有意な差が見られた。2)に関しては、weekly CDDPとCDDP/5FU/HUでは、生存率に有意な差は見られなかった。また、急性有害事象に関してはwekly CDDP < CDDP/5FUであるため、同時併用化学療法としてはweekly cisplatinがよいと考えられる。さらに、本症例のように進行例またはリンパ節転移をきたした症例(��b>5cm〜��a またはLN positive)を対象にした試験としては、NCIC(カナダ)においてCCRT(weekly CDDP) vs RT(骨盤照射のみ)での対照の臨床試験が行われた。結果としては、前者が62%で後者が58%という結果が得られている。また、CCRTに関する大規模トライアルの生存率の比較(上記GOG85など)でも、CCRTで生存率の向上が見られている。
また、治療に伴う副作用としては、以下のようなものがある。急性期に起こる悪心（放射線宿酔）、下痢、膀胱炎、皮膚炎（特に下方に延長した照射野をとった場合の会陰部）、白血球減少などが起こる。晩発性（grade3以上の頻度）の合併症としては、直腸炎（出血）（5〜10％）、膀胱炎（出血）（5％以下）、小腸障害（腸閉塞）（5％以下）、皮下組織線維化・浮腫（下腹部）、腟粘膜の癒着・潰瘍、膀胱腟瘻、直腸腟瘻、骨折、下肢浮腫などが起こる。対処としては、治療開始2週〜3週に起こる照射や内の腸管におけるダメージのため、水分の吸収低下や下痢が起こっているときには、整腸剤や下痢止めを用いる。晩期有害事象(小腸・直腸障害や膀胱障害)は、一度発生すると根治が困難とされている。
有害事象に関しては、JROSG婦人科グループにおける研究で調査されている。照射単独とCCRTで比較した場合、白血球減少(RT単独では2.8% vs CCRTで62.5%)、血小板減少(0.6% vs 13.9%)、下痢、頻尿、膀胱炎ではほぼ同率、直腸炎(2.8% vs 4.2%)、小腸大腸イレウス(1.7% vs 6.9%)との結果が得られた。化学療法を併用する場合、明らかに血球減少が起こる率が増加しており、その点に注意する必要がある。現在、血球減少に対して白血球減少抑制剤を投与することで有害事象の軽減の有無をみる臨床試験が行われているなど、有害事象に対する対策が考えられている。
治療法としては、本邦では手術、放射線および化学療法などがあるが、主体となるものは手術療法と放射線療法である。手術療法は0, IおよびII期癌だけに行い、��,�鹸�の癌には原則として手術療法は行わないとされている。放射線療法は、主として手術不能例がその対象となる。ただし、欧米では1999年に米国国立がん研究所は「進行期子宮頸がんに対して放射線治療とシスプラチンを主体とする化学療法を同時併用することは生存率を有意に改善し、有効な治療法である」とのアナウンスが出されており、このアナウンスがもたらした影響は大きく、欧米では現在は進行期子宮頸がんに対しては化学放射線治療が標準治療とされている。実際には、どちらの治療法(手術療法、もしくは放射線治療)を選択してもほぼ同等の治療成績が上げられている。一般に、子宮頸部に発生する扁平上皮癌は、頭頸部癌や食道癌などの扁平上皮癌よりも良好な放射線照射効果を示す場合が多い。このため大きな腫瘍であっても放射線治療で治癒がかなり期待できると考えられる。
本症例は、ステージ��b期の子宮頸癌、組織診にて高分化型の角化性扁平上皮癌と診断されている。FIGOおよびNCCN Clinical Practice Guidelines in Oncorogyによれば、ともに本症例では化学放射線療法＋腔内照射が推奨されている。原発腫瘍のサイズは、重要な予後因子であり、至適治療法の選択にあたっては慎重に評価すべきであるとされている。本症例では、子宮頸部が40mmを超えて腫大している扁平上皮癌であり、放射線療法を一次治療とすべきであると考えられる。またPDQによれば、第�形螢薀鵐瀬牴住邯�5件によって、シスプラチンベースの化学療法と放射線療法との同時併用療法が全生存に有利であることが示されていると示されている。故に、放射線治療が第一選択となりうると考えられる。また、1)本症例ではリンパ節転移があり、術後照射を行う必要があるため、手術するにしても放射線治療が必要になること、2)治療成績は手術療法と放射線療法で変わらないにも変わらず、手術による侵襲性によって神経叢の損傷による直腸膀胱障害やリンパ浮腫、膀胱膣瘻、尿管膣瘻、直腸膣瘻といった術後合併症が問題となる可能性がある、3)腫瘍最大径が40mmと大きい�挟�の癌であるため、CCRTの適応が望ましい、などの理由から、放射線療法(化学療法含む)の選択が支持されると考えられる。
治療内容としては、週1回の化学療法としてシスプラチン(40mg/m2/week)を静注し、かつ30Gyの外部照射の後、20Gyの腔内照射、すなわち総線量50Gyの照射を行う予定である。線種はX線であり、線量は10MVである。照射方法は前後対向2門で実施し、照射範囲は子宮、付属器、膣の頭側1/3、子宮傍結合織(基靱帯、膀胱子宮靱帯など)および骨盤内リンパ節であり、照射野は、上縁は第5腰椎上縁、下縁は閉鎖孔下縁、左右の外側は小骨盤腔から1〜2cm外側とする。治療スケジュールは週5回照射の単純分割照射で、週間病巣線量を10.0Gy前後とする。腔内照射は高線量率(HDR)治療である。
・治療成績について
�挟�の子宮頸癌の放射線治療成績は5生率でみると60%〜80%であるとされている。また、Calfornia Endocurietherapy Cancer Centerの調べによれば、27例中25例(93%)の局所制御や22例(81%)の骨盤内制御が得られ、遠隔転移を起こしたのは9例(33%)という成績を得た。
また、本症例の治療方針であるCCRT(concurrent chemoradiation , 同時併用化学放射線療法)については、11の臨床試験を用いたメタアナリシス(Green ,IA et al Iancet 358:781-86 2001)によれば、CCRTによって全体で生存率が12%、非再発生存が16%向上しており、CCRTにより成績が向上していると考えられる(ただし、急性有害事象も増加していると報告されている)。また、1999年〜2004年にかけて6つの大規模トライアルが行われている(GOG123、SWOG8797、RTOG9001、GOG85、GOG120、NCIC)。これらすべての試験にはCDDPが用いられており、1)早期例を対象に、手術と組み合わせたCCRTの有用性についての調査 2)進行例を対象にRTとCCRTの差、適切な薬剤の決定についての調査 がなされている。1)に関してはRT単独→アジュバント子宮摘出術では3年生存率で74%、CCRT→アジュバント子宮摘出術では83%と有意な差が見られた。2)に関しては、weekly CDDPとCDDP/5FU/HUでは、生存率に有意な差は見られなかった。また、急性有害事象に関してはwekly CDDP < CDDP/5FUであるため、同時併用化学療法としてはweekly cisplatinがよいと考えられる。さらに、本症例のように進行例またはリンパ節転移をきたした症例(��b>5cm〜��a またはLN positive)を対象にした試験としては、NCIC(カナダ)においてCCRT(weekly CDDP) vs RT(骨盤照射のみ)での対照の臨床試験が行われた。結果としては、前者が62%で後者が58%という結果が得られている。また、CCRTに関する大規模トライアルの生存率の比較(上記GOG85など)でも、CCRTで生存率の向上が見られている。
また、治療に伴う副作用としては、以下のようなものがある。急性期に起こる悪心（放射線宿酔）、下痢、膀胱炎、皮膚炎（特に下方に延長した照射野をとった場合の会陰部）、白血球減少などが起こる。晩発性（grade3以上の頻度）の合併症としては、直腸炎（出血）（5〜10％）、膀胱炎（出血）（5％以下）、小腸障害（腸閉塞）（5％以下）、皮下組織線維化・浮腫（下腹部）、腟粘膜の癒着・潰瘍、膀胱腟瘻、直腸腟瘻、骨折、下肢浮腫などが起こる。対処としては、治療開始2週〜3週に起こる照射や内の腸管におけるダメージのため、水分の吸収低下や下痢が起こっているときには、整腸剤や下痢止めを用いる。晩期有害事象(小腸・直腸障害や膀胱障害)は、一度発生すると根治が困難とされている。
有害事象に関しては、JROSG婦人科グループにおける研究で調査されている。照射単独とCCRTで比較した場合、白血球減少(RT単独では2.8% vs CCRTで62.5%)、血小板減少(0.6% vs 13.9%)、下痢、頻尿、膀胱炎ではほぼ同率、直腸炎(2.8% vs 4.2%)、小腸大腸イレウス(1.7% vs 6.9%)との結果が得られた。化学療法を併用する場合、明らかに血球減少が起こる率が増加しており、その点に注意する必要がある。現在、血球減少に対して白血球減少抑制剤を投与することで有害事象の軽減の有無をみる臨床試験が行われているなど、有害事象に対する対策が考えられている。
2006年04月12日
肝細胞癌(HCC)＆生体肝移植について
・概念
1988年ブラジルのS. Raisaらにより4歳の胆道閉鎖症の女児に母親の肝臓の一部が移植された．これが生体肝移植の第1例目であり，この患者は死亡したが，その後，脳死状態からの肝移植が施行されていない各国で行われるようになった．
小児の肝移植＊ではドナーの絶対的不足が問題であり，成人の肝臓の一部を移植する生体部分肝移植は比較的良好な生着率からその意義が強調されるようになった．
一方，生体肝移植はドナーの安全性の面や親子以外の移植に関する問題などの倫理的側面から反対意見も少なくない．レシピエントの原疾患はほとんどが胆道閉鎖症で年齢は6歳未満が多いが，成人例の報告もある．
<肝細胞癌>
・概念
肝細胞癌とは,肝に原発する上皮性悪性腫瘍の一つの型で，肝細胞に似た腫瘍細胞からなる．実質性の軟らかい腫瘍で，肉眼的に結節型，塊状型およびびまん型の3型に分類されている．通常，肝に多数の腫瘤を形成している．腫瘤は出血や，変性・壊死を起こす傾向が強く，その色調は白色，黄色（脂肪浸潤による），暗赤色（出血による），緑色（胆汁産生とそのうっ滞により，ホルマリン固定後に顕著となる）など多彩である．肝の表面に生じた腫瘤は半球状に突出することが多く，一般には癌臍umbilicationを認めない．転移性肝癌では癌臍を認めることが多いのに対して，留意すべき特徴である．また，肝血管内に増殖・進展する傾向が強く，しばしば門脈に腫瘍栓を形成する．わが国を含めてアジア，アフリカ地域に多発し，肝硬変が併存していることが多い．
・症状
自覚症状に乏しく,癌が進行し,初めて腹水・黄疸が出現することが多い。
腫瘍随伴症候群を伴うことがあり,低血糖症状,高コレステロール血症,高Ca血症,などをきたすこともある。
・検査
約90%は肝硬変を母地として発生するので、それに相当する肝機能所見を診る。また、USは早期発見に最も重要な役割を果たしている。HCC診断の画像検査でのGold StandardはCTAP(経上腸間膜動脈性門脈造影下CT)である。
・治療
1)外科的切除：肝硬変の合併が多いため、術前に肝予備能を評価し、手術適応を決定。
�ヾ隆發�単発ないし同一区域内に存在すること。
��黄疸、腹水、肝性脳症がないこと。
��ICG15分値が30%以下
2)肝移植術
3)経皮的エタノール注入療法
肝癌が3個以内、かつ3cm以下
4)マイクロ波凝固療法
5)ラジオ波焼灼療法
局所根治療法が無理な場合は、
6)TAE(経カテーテル的肝動脈塞栓術)
7)選択的肝動脈内制癌薬注入療法
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1988年ブラジルのS. Raisaらにより4歳の胆道閉鎖症の女児に母親の肝臓の一部が移植された．これが生体肝移植の第1例目であり，この患者は死亡したが，その後，脳死状態からの肝移植が施行されていない各国で行われるようになった．
小児の肝移植＊ではドナーの絶対的不足が問題であり，成人の肝臓の一部を移植する生体部分肝移植は比較的良好な生着率からその意義が強調されるようになった．
一方，生体肝移植はドナーの安全性の面や親子以外の移植に関する問題などの倫理的側面から反対意見も少なくない．レシピエントの原疾患はほとんどが胆道閉鎖症で年齢は6歳未満が多いが，成人例の報告もある．
<肝細胞癌>
・概念
肝細胞癌とは,肝に原発する上皮性悪性腫瘍の一つの型で，肝細胞に似た腫瘍細胞からなる．実質性の軟らかい腫瘍で，肉眼的に結節型，塊状型およびびまん型の3型に分類されている．通常，肝に多数の腫瘤を形成している．腫瘤は出血や，変性・壊死を起こす傾向が強く，その色調は白色，黄色（脂肪浸潤による），暗赤色（出血による），緑色（胆汁産生とそのうっ滞により，ホルマリン固定後に顕著となる）など多彩である．肝の表面に生じた腫瘤は半球状に突出することが多く，一般には癌臍umbilicationを認めない．転移性肝癌では癌臍を認めることが多いのに対して，留意すべき特徴である．また，肝血管内に増殖・進展する傾向が強く，しばしば門脈に腫瘍栓を形成する．わが国を含めてアジア，アフリカ地域に多発し，肝硬変が併存していることが多い．
・症状
自覚症状に乏しく,癌が進行し,初めて腹水・黄疸が出現することが多い。
腫瘍随伴症候群を伴うことがあり,低血糖症状,高コレステロール血症,高Ca血症,などをきたすこともある。
・検査
約90%は肝硬変を母地として発生するので、それに相当する肝機能所見を診る。また、USは早期発見に最も重要な役割を果たしている。HCC診断の画像検査でのGold StandardはCTAP(経上腸間膜動脈性門脈造影下CT)である。
・治療
1)外科的切除：肝硬変の合併が多いため、術前に肝予備能を評価し、手術適応を決定。
�ヾ隆發�単発ないし同一区域内に存在すること。
��黄疸、腹水、肝性脳症がないこと。
��ICG15分値が30%以下
2)肝移植術
3)経皮的エタノール注入療法
肝癌が3個以内、かつ3cm以下
4)マイクロ波凝固療法
5)ラジオ波焼灼療法
局所根治療法が無理な場合は、
6)TAE(経カテーテル的肝動脈塞栓術)
7)選択的肝動脈内制癌薬注入療法
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尿崩症について
・概念
尿崩症とは多量の低張尿排泄，口渇，多飲を主徴とする症候群である.
・分類
1）視床下部下垂体後葉系の障害による抗利尿ホルモン（ADH）の欠乏
2）ADHに対する腎の不応性がある．
前者は中枢性尿崩症central diabetes insipidus，後者は腎性尿崩症nephrogenic diabetes insipidusと呼ばれ，一般に尿崩症は前者をさす．
病因より遺伝性（家族性），特発性および症候性（続発性，二次性）尿崩症に分類される．前2者は視床下部，下垂体後葉系に原発するもので，原発性尿崩症と呼ばれ，脳腫瘍などに続発して起こる症候性尿崩症と区別される．
・疫学
わが国での発症頻度は16人/人口10万人で，家族性2％，特発性43％，症候性55％である．性別ではいずれもやや男子に多い．
・症状
尿量は1日3〜15Lに達し，尿浸透圧は200 mOsm/kg ･ H2O以下の低張尿となる．口渇が強く，一般に冷水を好む．
・治療
下垂体後葉製剤による補充療法と経口抗利尿薬療法がある．このうち，合成ADHアナログである1‐deamino‐8‐D‐arginine vasopressin（DDAVP）の点鼻療法が最も多く行われている．
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尿崩症とは多量の低張尿排泄，口渇，多飲を主徴とする症候群である.
・分類
1）視床下部下垂体後葉系の障害による抗利尿ホルモン（ADH）の欠乏
2）ADHに対する腎の不応性がある．
前者は中枢性尿崩症central diabetes insipidus，後者は腎性尿崩症nephrogenic diabetes insipidusと呼ばれ，一般に尿崩症は前者をさす．
病因より遺伝性（家族性），特発性および症候性（続発性，二次性）尿崩症に分類される．前2者は視床下部，下垂体後葉系に原発するもので，原発性尿崩症と呼ばれ，脳腫瘍などに続発して起こる症候性尿崩症と区別される．
・疫学
わが国での発症頻度は16人/人口10万人で，家族性2％，特発性43％，症候性55％である．性別ではいずれもやや男子に多い．
・症状
尿量は1日3〜15Lに達し，尿浸透圧は200 mOsm/kg ･ H2O以下の低張尿となる．口渇が強く，一般に冷水を好む．
・治療
下垂体後葉製剤による補充療法と経口抗利尿薬療法がある．このうち，合成ADHアナログである1‐deamino‐8‐D‐arginine vasopressin（DDAVP）の点鼻療法が最も多く行われている．
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