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アルツハイマー病

アルツハイマー型認知症治療薬アリセプト−ゼリー剤発売か

アルツハイマー型認知症治療薬「アリセプト」を製造販売する製薬大手のエーザイ。同社の2009年3月期決算によると、連結売上高は7817億4300万円で、このうちアリセプトの売上高は約3038億円。全体の4割近くを占める稼ぎ頭だ。同社は7月に、日本での内服ゼリー剤の承認を取得しており、今後、アリセプトの剤形の選択肢が広がることになる。

アリセプトは、神経伝達物質である脳内のアセチルコリンの濃度を高める作用を持ち、認知症患者の中核症状進行を抑制することができる。1996年11月にFDA(米食品医薬品局)から承認を受け、翌年米国で発売された。同じ年、英国でも発売され、日本では99年10月に承認を受け、同年11月に発売された。日本では唯一のアルツハイマー型認知症治療薬であり、同様の薬剤が複数承認されている米国や欧州全体でも、トップシェアを誇っている。
 
現在、錠剤、細粒剤、口腔内崩壊錠が発売されている。販売ベースで約65%を口腔内崩壊錠が占めている。

同社は7月22日、アリセプトの新たな剤形となる内服ゼリー剤の製造販売承認を日本で取得したと発表した。程よい甘さのあるはちみつレモン風味。ある程度の硬さと粘性はあるが、服用しやすいように舌でつぶすことができ、水なしで服用が可能だという。
 
このゼリー剤を開発するきっかけとなったのが、開発担当者が介護施設を訪問したことだ。嚥下障害を持ち、水を飲むことが困難な人がゼリーを摂取していた。その様子を目の当たりにした担当者は、ゼリータイプの製剤であれば、嚥下障害を持つ人でも服薬が可能なのではないかと考え、開発を行ったという。

同社PR部では、「すべてゼリー剤にするということではなく、主力は口腔内崩壊錠であり、あくまでも新たな選択肢の一つ。ゼリー剤を含めた4種類の選択肢の中から医療者、介護者、患者が最適な剤形を選ぶことにより、今まで薬物治療ができなかった人にも治療を受けてもらえるようになるのではないか」と期待を寄せている。

また、発売の時期については未定としながらも、年内の薬価収載を期待しており、そのタイミングで発売したいという。
(エーザイ、ゼリー剤承認取得で「アリセプト」充実へ)

アルツハイマー病とは


アルツハイマー病とは、初老期〜老年期に認知症を生じる、代表的な変性疾患です。簡単に言ってしまえば、何らかの原因によって大脳皮質の神経細胞が少しずつ死滅し、脳が萎縮、記憶や意欲など生きるために必要な能力が徐々に失われていく疾患です。

記銘力障害、失見当識で発症し、中期には失認・失行のため、日常生活に支障をきたします。ほかにも、物盗られ妄想や徘徊、不眠などの周辺症状のため、介護負担が大きいことも問題となります。

日本では、65歳以上での認知症の約半数がアルツハイマー型認知症とされています。一般には、65歳以上の高齢者に多い病気ですが、40歳から50歳という働き盛りで発症してしまうこともあります。これは「若年性アルツハイマー病」と呼ばれ、通常より進行が早いのが特徴です。

神経病理学的特徴としては、老人斑、神経原線維変化、神経細胞脱落などがあります。沈着するβ蛋白が発症に大きく関わっているといわれています。アミロイド前駆体蛋白(APP)から切り出されたβ蛋白が、神経細胞障害を起こし、神経細胞死や神経原線維変化が生ずる、と考えられています。

ほとんどが孤発性(遺伝性がない)のアルツハイマー病ですが、家族性アルツハイマー病では、APP遺伝子やプレセニリン1遺伝子、プレセニリン2遺伝子の異常などが認められます。

アルツハイマー病の診断


アルツハイマー病の症状としては、以下のような3期に分けられます。
第1期(初期):進行性の記憶障害、失見当識、失語・失行・失認、視空間失見当がみられ、被害妄想、心気-抑うつ状態、興奮、徘徊などを伴うことがある。

第2期(中期):中等度から高度認知症の状態。言語了解・表現能力の障害が高度となり、ゲルストマン症候群(計算ができなくなったり、字を書けなくなったり、今まで出来たことができなくなる)、着衣失行・構成失行、空間失見当などがみられる。

第3期(末期):精神機能は高度荒廃状態となる。言語間代(言葉の終わりの部分,または中間の音節部を痙攣様に何回もくり返すような発語障害)、小刻み歩行、パーキンソン様姿勢異常、痙攣発作などが出現する。
このような症状が現れてきます。大まかに分けて、認知機能障害(中核症状)に対するものと、非認知機能障害(周辺症状)に対するものに分けられます。

水道からバケツに水を入れていつまでも水を庭にまくといった反復行為も出現がみられます。性格変化が現れ、多動でまとまりのない行動異常が認められます。不用な空箱や紙くずをため込むような異常な収集癖を示す例も多いです。

診断は、DSM-IVによるAlzheimer型老年認知症の診断基準などがあり、そうした基準をもとに診断していきます。

慢性進行性の認知機能の障害が診断のポイントとなりますが、まず慢性硬膜下血腫、脳腫瘍、脳炎、正常圧水頭症など治療可能な認知症を除外診断します。また、高齢者のうつ病や、せん妄に代表される軽度の意識障害で認知機能の障害を呈することがあり、これらとの鑑別も重要です。

CTスキャン、MRIで脳の萎縮が認められます。脳波はびまん性の徐波化を示します。PETでは頭頂葉の血流・代謝異常が特徴的です。ですが、いずれも確定診断の補助になるほどの特異的変化ではありません。

アルツハイマー病の治療


アルツハイマー病の治療は、以下の通りです。続きを読む

「脳内の掃除屋」ミクログリア細胞が働く仕組みを解明

「脳内の掃除屋」と呼ばれるミクログリア細胞が働く仕組みを、井上和秀・九州大教授(神経薬理学)と小泉修一・山梨大教授らのグループが動物実験で解明し、5日発行の英科学誌「ネイチャー」に発表した。アルツハイマー病などの治療薬開発につながると期待される。

ミクログリアは、脳細胞の大半を占める「グリア細胞」の一種で、脳内の免疫をつかさどっている。例えば、アルツハイマー病の原因とされるたんぱく質「アミロイドベータ」の脳への蓄積をミクログリアが除去することは分かっているが、具体的な仕組みは判明していなかった。

研究チームは、生きたラットに神経障害を起こす薬を注射し、記憶にかかわる脳の「海馬」という部分を調べた。薬物刺激によって脳神経細胞が死にかけると、細胞内からDNAの材料として使われている「UDP」という物質が流れ出し、ミクログリアが活性化した。ミクログリアが死んだ細胞に近寄って食べる様子も観察できた。このように脳内の不要物を片付けることによって、新しい神経回路網を作りやすくしているとみられる。

井上教授は「ミクログリアが脳の健康を維持している仕組みが分かった。これを利用してミクログリアの働きを制御する薬ができれば、アルツハイマー病などの治療に貢献できるかもしれない」と話している。
(脳の掃除屋:不要物食べる細胞を解明 九大教授ら)


ミクログリアの活性化の仕組みとして、細胞内からDNAの材料として使われている「UDP」という物質が流れ出し、ミクログリアが活性化し、ミクログリアが死んだ細胞に近寄って食べる様子も観察できたそうです。

この仕組みを限局的に利用できるようになれば、アルツハイマー病を根治できる可能性もあるかもしれません。現在、開発されている薬剤「リポカリン型プロスタグランジンD合成酵素」などは、アミロイドの沈着を阻害することは期待できても、進行してしまった病状に関しては難しいと思われます。ですので、この研究を臨床応用できれば、さらに治療効果の高い結果を導き出せそうです。

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アルツハイマー病発症を抑制する「リポカリン型プロスタグランジンD合成酵素」

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大阪バイオサイエンス研究所の裏出良博研究部長と大阪大学大学院生の兼清貴久さんの研究グループは、認知症のアルツハイマー病を発症段階で抑える酵素が脳脊髄液に含まれていることを見つけ26日、米国科学アカデミー紀要に発表した。この病気の治療法はいまだ確立されておらず、発症予測の方法や治療薬の開発に役立ちそうだ。

アルツハイマー病は、今では早期発見し、症状の進行を遅らせることができるが、根治させる治療薬の開発が待たれている。
 
この病気は脳内でつくられるアミロイド・ベータという小さなタンパク質が神経細胞の周囲に取り付き、細胞を死滅させることが原因のひとつ。裏出部長らは、脳脊髄液の主要なタンパク質であるリポカリン型プロスタグランジンD合成酵素が、アミロイド・ベータと固く結合し、凝集を抑えることを発見。

この酵素を作る遺伝子を欠いたマウスと正常のマウスで比較したところ、脳内にアミロイド・ベータを加えると、遺伝子を欠いたマウスでは3倍以上も凝集した。逆に、この酵素を遺伝的に多量につくるマウスでは数分の1に減った。さらに、ヒトの脳脊髄液からこの酵素を除くと、凝集を抑制する効果が半減した。
(アルツハイマー治療に光 発症抑制する酵素を発見)


アルツハイマー病の病態としては、アミロイド仮説が有力視されています。

脳の神経細胞で作られるタンパク質〔アミロイド前駆体蛋白質(APP)〕が切断され、その断片の一部がアミロイドβ蛋白質(Aβ)になります。アミロイドβ蛋白質は互いにくっつきやすく、これが脳内に蓄積することで脳の中に老人斑がつくられます。この老人斑は神経細胞を死滅させて、その結果としてアルツハイマー病が発病すると考えられています。

その仮説にのっとって、
1)セクレターゼ阻害剤
→アミロイドベータ蛋白質の産生を抑制することによるアルツハイマー病治療の試みが検討されています。アミロイド前駆体蛋白質を切断するセクレターゼ酵素(βセクレターゼ・γセクレターゼ)の阻害剤を患者さんに投与すれば、アミロイドβ蛋白質の産生が抑制されてアルツハイマー病が改善するのではないかという考えです。
2)アミロイドβ蛋白質ワクチン
→ワクチンによる予防や治療法も大きく期待されています。この方法はアミロイドβ蛋白質をワクチン(免疫原)として患者さんに投与し、体内でのアミロイドβ蛋白質に対する自治の産生を高めさせ、免疫の働きを利用してアミロイドβ蛋白質の除去を促進させるという治療法です。
3)金属イオンキレーター
→アミロイドβ蛋白質の凝集を促進する銅・亜鉛イオンの除去剤(キレーター)を患者さんに投与すれば、老人斑の形成が抑制され、アルツハイマー病治療につながるのではないかという考えも提出されています。

といったものが治療戦略として考えられます。今回の発見でも、やはり発症を遅らせることはできるが…ということに留まるようです。

ですが、これが臨床応用できれば、大きな進歩です。本邦での治療法としては、

・AChE阻害薬:ドネペジル(アリセプト®)、投与タクリン、リバスチグミン、ガランタミン、α-tocopherol(ビタミンE)
・MAO-B阻害薬:塩酸セレギリン(エフピー®)
・非ステロイド系消炎鎮痛薬(NSAID)
・その他:メシル酸ジヒドロエルゴロトキシン(ヒデルギン®),エストロゲン補充療法,メラトニン,銀杏の葉などの植物製剤,キレート剤

などです。戦略にのっとった、治療ができるようになれば、と期待しております。
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