お医者になるのは、大変ですね : BRCA

米人気女優アンジェリーナ・ジョリーさん（37）が米紙ニューヨーク・タイムズへの寄稿「私の医学的な選択」の中で、がん抑制遺伝子（BRCA1）の変異が見つかり、予防のため両乳房の全摘手術（ダブル・マステクトミー）と再建手術を受けていたことを告白した。

ジョリーさんの選択と、それを支えたパートナーのブラット・ピットさん（49）の愛情をたたえたい。ジョリーさんの告白は、女性が抱える乳がんリスクとそれを予防する遺伝子検査の重要性、全摘手術への偏見と再建手術への希望にスポットライトを当てた。

「ダブル・マステクトミー」と宣告されたショックと、それを受け止められるようになるまでの葛藤は、乳がんを患った女性とその家族でなければなかなか理解できないだろう。
(アンジェリーナ・ジョリーの選択)

遺伝性(家族性)乳癌とは

遺伝性(家族性)乳癌とは、同一家系内に多数の乳癌患者が集積し、通常 3 名以上、2名の場合でも若年発生、両側乳癌、他臓器癌(卵巣癌など)の合併をみる場合を指します。全乳癌の5～10 ％であると言われています。

多くは遺伝的要因で発症する遺伝性乳癌であり、家族性乳癌の原因遺伝子として、BRCA1、BRCA2、BRCA3が同定されています。

BRCA

BRCAとは

BRCA1遺伝子は、第17番染色体長腕（17q21）に存在します。BRCA1蛋白は、放射線感受性蛋白Rad51と複合体を形成することから、DNA損傷時の組換え修復に関与し、ゲノムの安定性を制御していると考えられています。また、転写活性化能を有する領域が存在し、転写因子としても機能していることが推測されています。

BRCA1は、全長は約100kbにわたる大きな遺伝子であり、転写産物の大きさは7.8kbで、精巣、胸腺で強く発現し、乳腺、卵巣でも発現を認めます。乳癌で家族性を認める症例は全体の約10%であり、そのうちの約45%にBRCA1の異常が関与するといわれています。また、乳癌家系の一部には卵巣癌も集積している家系があり、これらの家系では約80%にBRCA1の異常が関与すると考えられています。

BRCA2遺伝子は、第13番染色体長腕（13q12-13）に存在します。BRCA2蛋白は、放射線感受性蛋白Rad51と複合体を形成し、またヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を有することから、DNA複製や損傷時の組換え修復に機能すると考えられています。さらに、N末端付近の領域には、転写活性化能を有します。

BRCA2は、家族性乳癌に関連する癌抑制遺伝子としてBRCA1につづき,1995年Woosterらによって分離同定されています。家族性乳癌家系の約35～45%に関与するといわれていますが、卵巣癌のリスクも高めるという報告があります。続きを読む

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自分が遺伝的に乳がんや卵巣がんになりやすいかどうかを調べる検査が国内で受けられるようになった。国立がんセンターなどの臨床研究で、米国で普及してきた遺伝子検査の有効性が確認された。リスクが高いとわかれば検診を欠かさないなどの対策がとれる。ただ、将来の発症におびえることにもなりかねないため、精神的サポートを含めた遺伝カウンセリングが必須条件となる。

両親や兄弟姉妹らの血縁者内で多く発症しているがんは「家族性腫瘍」と呼ばれる。このうち乳がんや卵巣がんの一部には、「ＢＲＣＡ１」「ＢＲＣＡ２」という遺伝子の変異が原因で起こるものがある。

この遺伝子を血液から採取し、変異の有無を調べる検査は米国で約１０年前から一般に行われ、のべ約１００万人が受けている。変異がある人は将来、５～８割が乳がんに、１～３割が卵巣がんになるとされている。

この検査が日本人にも有効かどうかを調べるため、国立がんセンターほか４病院（癌研有明病院、聖路加国際病院、慶応大病院、栃木県立がんセンター）が０３年から臨床研究を実施。家族性の乳がん・卵巣がんが疑われた計１３５人のＢＲＣＡ遺伝子を調べた。

変異があったのは３６人（２７％）。血縁者の乳がんの発症年齢が若い場合に変異率が高いなど結果は米国の傾向とほぼ同じで、研究の総括責任者をつとめた栃木県立がんセンターの菅野康吉医師らは、日本人にも検査は有効と判断した。

検査を受けたい人は、まず乳がんや卵巣がんの病歴がある血縁者の情報を医療機関に提供。家族性腫瘍の疑いが強いと判断されれば受けられる。血縁者と本人のＢＲＣＡ遺伝子を調べ、遺伝的な発症リスクが高いかどうか診断される。

検査会社ファルコバイオシステムズ（京都市）が検査の特許をもつ米企業と提携し、遺伝カウンセリングの態勢がある医療機関にサービスを提供する。遺伝子検査の費用は１人３８万円、血縁者は６万円。すでに関東、東北、中部地方の６医療機関が同社と契約しているという。

検査を受けられる医療機関名などは同社（電話０７５・２５７・８５４１）へ。
(乳がんリスク遺伝子診断、親族と比較　日本でも開始)

イギリスではさらに進んで、乳がんや卵巣がんの発症リスクを高める遺伝子を持たない受精卵だけを、検査で選別して妊娠、出産につなげる試みが、英国で近く承認される見通しであるとのこと。

問題の遺伝子はBRCA1。これに異常があると、大人になってからがんになるリスクが６０～８０％高まるとされています。BRCA1(ヒト乳癌細胞中の腫瘍抑制因子として機能)は、RNAポリメラーゼⅡ(ホロ酵素)に結合する核(リンタンパク質)です。

遺伝的乳癌の約45%、遺伝的乳癌と卵巣癌を合わせると80%以上では、BRCA1の突然変異が、癌の原因であると予測されます。アミノ末端DNA結合薬指モチーフ、核局在化シグナル、および酸性カルボキシル末端領域をもつことから、BRCA1は転写調節因子として機能するかもしれないとされています。

あらかじめリスクを知っておきたい、という人は待望の検査かもしれませんが、ハードルは高いようです。
1)検査を受けたい人は、まず乳がんや卵巣がんの病歴がある血縁者の情報を医療機関に提供。
2)家族性腫瘍の疑いが強いと判断され、ようやく検査が受けられる。
3)費用は1人38万円、血縁者は6万円。

…となると、かなり検査を受けよう、という人は限られてくるのではないでしょうか。しかも、結局リスクがわかるだけで、効果的な予防法があるわけではありません。遺伝カウンセリングをしっかりとした上で、告知をする必要があると思われます。

今後、この技術が広まれば、一般病院でも受けられるようになったり、他の疾患に関してもリスクが分かるようになるのでしょうか。遺伝子治療ができて、予防ができるようになれば、より効果を上げることができるのでしょうが、それはまだ早いようです。その前に、保険適応(もちろん、親族の発症率が高い場合などにかぎるでしょうが)がされる必要がありそうです。

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