小児がんの一種で、治療が難しい神経芽腫の原因遺伝子を東大医学部の研究グループが発見した。この遺伝子がつくる酵素の働きを抑えることで、新たな治療法の開発が期待できるという。１６日付の英科学誌「ネイチャー」(電子版)に発表した。

神経芽腫は４歳以下の患者が９割を占める乳幼児疾患。国内で年間約１０００人が発症し、患者の約３割は治療が難しい。２４年前に関連遺伝子が見つかったが、有効な治療法の開発には結びついていない。

研究グループは患者２１５人のゲノム（全遺伝情報）を分析。そのうち１８人で、細胞の増殖にかかわる遺伝子が変異したり、通常の数十倍にコピーされて増えたりして、神経のもとになる細胞をがん化させ、神経芽腫を引き起こしたことを突き止めた。

詳しく調べたところ、この遺伝子がつくる酵素が異常に活性化していることが判明。酵素の働きを阻害すれば、治療が難しい患者の約３割で症状の改善が期待できるという。

小川誠司特任准教授は「この酵素は肺がんと関係があり、阻害剤の研究が進んでいる。神経芽腫の治療にも生かせるかもしれない」と話している。
(小児がん「神経芽腫」　原因遺伝子を発見)

神経芽細胞腫(神経芽腫)とは、神経堤細胞の分化成熟の異常により副腎髄質、交感神経節に発生します(約65％が副腎髄質から発生しそのほか、後縦隔、後腹膜などにみられる)。

小児では白血病に次いで多く(固形腫瘍ではトップ)、発生頻度は10万人当たり1例程度ですが、3ヶ月未満の新生児の剖検例では200〜1,000例に1例と高頻度に認め、半数は2歳までに発症します(1歳までが25％、2歳までが40％であり、10歳までに90％を超える)。男児にやや多く発生します。

自然退縮例から生存率の低い難治例まで多様な群を含み、乳児例は進行例でも予後良好ですが、1歳以上症例は予後不良となっています。1985年に6ヶ月マススクリーニングが開始されましたが、多くの自然退縮例を発見治療していたため、2004年に休止となっております。

初発症状は、腫瘍の発生部位、播種の程度や患者さんの年齢によって異なります。多くは上腹部に発生し、硬く表面不整で無痛性の腹部腫瘤として認められます。肝転移した場合、肝腫大を認め、腫瘍内出血がしばしばみられ、このため貧血を呈することも多いです。

脊髄などに骨転移が起こると、骨痛や腫瘤、また皮膚の結節を認め、骨髄浸潤により汎血球減少を呈することがあります。頭蓋骨に転移すると、眼球突出、眼瞼周辺の出血斑などがみられます。頭痛や嘔吐などの頭蓋内圧亢進症状を呈することもあります。

そのほか、体重減少や食欲不振、腹痛、下痢、また進行性の場合は発熱や全身衰弱も多く認められます。頸部腫瘤による嚥下障害や呼吸困難、ホルネル症候群(顔面の発汗、瞼の下垂、神経損傷のある側の瞳孔縮小などがみられる)、などの圧迫症状や、また脊髄圧迫症状がみられることもあります。

検査としては、尿中カテコールアミンと、その代謝産物の上昇が最も重要な所見です。

通常、尿中ドパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン、ノルメタネフリンとVMA、HVAを測定します。腫瘍ははVMA(バニリルマンデル酸)、HVA(ホモバニリン酸)を尿中に異常に多く排出し、腫瘍マーカーとなります。約90％の症例で、これらの増加が認められます。そのほか、血中NSE(neuron-specific enolase)やCEAの上昇を認めることも多いです。こうして検査は、治療の経過をみる上でも有用です。

診断としては、尿中VMA、HVAの定量検査、画像診断、シンチグラム(MIBG、骨)、骨髄穿刺でのNB細胞検出などによります。

腫瘍がどこにあるといった局在診断には、CTスキャン、MRI、131I-MIBGシンチグラフィ、67Gaシンチグラフィなどが用いられます。組織所見は、診断とともに悪性度の判定に重要で、骨髄穿刺では50〜80％に腫瘍細胞が証明されます。

ステージ分類としては、
・stage I
腫瘍が原発巣に限局しているもの
・stage II
腫瘍が局所浸潤や局所リンパ節転移を伴なうも正中線を越えないもの
・stage III
腫瘍が正中線を越えて浸潤あるいはリンパ節転移を行なうもの
・stage IV
骨や遠隔リンパ節に遠隔転移をなすもの
・stage IVs
1歳未満で腫瘍はステージ1か2aまたは2bでありながら皮膚、肝臓または骨髄に転移のあるもの

と分けられます。1歳未満の病期�機き供き掘き�sは良好で、1歳以上の病期�掘き犬鷲堽匹任后Ｍ集絨�子としてこうした年齢、病期、N-myc 遺伝子の増幅、嶋田の組織分類、DNA ploidy、TRK-A発現、１p欠失などがあります。

予後としては、1歳までに診断された場合は長期生存率は良好で、2年生存率は80％を超えますが、診断時1歳以上の場合は予後が悪く、特にStageIIIでは2年生存率は50％、遠隔転移を伴うStageIVでは10〜20％程度となってしまいます。

治療としては、以下のようなものがあります。
治療としては、腫瘍が限局している場合は、外科的摘除が第1選択です(乳児の早期例では、N-myc遺伝子増幅例以外は腫瘍摘出術のみ)。外科的摘除が困難な症例や、すでに遠隔転移・播種を呈している場合は、放射線療法の併用とともに、化学療法が治療の主体となります。

ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、副腎皮質ステロイドなどを組み合わせた多剤併用療法が試みられ、有効性が示されています。骨髄移植が行われることもあります。

幼児例(1歳以上)であっても、早期例はN-myc遺伝子増幅例以外は原則として腫瘍摘出術のみを行います。進行例では化学療法、手術、放射線療法を組み合わせます。

乳児と幼児以上での神経芽腫は、N-myc非増幅の早期例は90％以上の生存率となっています。幼児以上の神経芽腫病期�稽磴任蓮�N-myc非増幅例は生存率60−70％、病期�故磴鰐�40％となっています。

上記のニュースでは、受容体型チロシンキナーゼALKの遺伝子の突然変異によって起こることが、家族性神経芽腫の患者を対象にした研究で明らかになったそうです。ALK(anaplastic lymphoma kinase)遺伝子は、リンパ腫や肺癌でもALK遺伝子の変異が確認されている癌遺伝子です(突然変異によって、癌化のシグナルがオンになると考えられている)。

こうした遺伝子レベルでの解析が行われ、治療に活かされることで、より多くの子供たちが救われることが望まれます。

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